ARFI技术与红细胞参数评价肝豆状核变性患者肝组织纤维化程度的效能研究

肖 蕾，王金萍，张 靖，王佳佳

·肝豆状核变性·

ARFI技术与红细胞参数评价肝豆状核变性患者肝组织纤维化程度的效能研究

肖 蕾，王金萍，张 靖，王佳佳

目的研究声辐射力脉冲成像（ARFI）技术和红细胞参数评价肝豆状核变性（HLD）患者肝脏纤维化程度的效能。方法在我院确诊的168例肝豆状核变性患者和154例健康体检者，检测并比较两组血常规红细胞参数。在肝豆状核变性患者，在常规二维超声扫查的基础上，行肝脏ARFI技术检测剪切波速度（SWV），并与相应的红细胞参数进行相关性分析。结果肝豆状核变性患者红细胞数、血红蛋白浓度和红细胞体积分布宽度（RDW-CV）分别为（4.26±0.29）×1012/L、（124.48±5.87）g/L 和（13.20±3.76）%，均明显低于正常人水平[分别为（4.67±0.28）×1012/L、（138.43±7.95）g/L和[（11.87±3.20）%，P＜0.01]；红细胞平均容积为（85.71±2.49）fl，明显小于正常人的[（88.78±2.94）fl，P＜0.01]；肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度为（2.05±0.58）m/s，与红细胞计数、血红蛋白浓度和平均红细胞体积分布宽度均呈负相关（r=-0.190，P=0.013；r=-0.197，P=0.011；r=-0.164，P=0.034），与 RDW-CV 呈正相关（r=0.177，P=0.021）。结论将超声ARFI技术和红细胞参数结合起来可以更好地评价肝豆状核变性患者肝脏的损害程度，对临床病情监测及预后评估具有重要意义。

肝豆状核变性；声辐射力脉冲成像；剪切波速度；红细胞参数

肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration，HLD）的致病基因位于ATP7B，主要引起肝脏及脑豆状核的损害。在世界范围内，HLD的发病率为1/3000～1/10000，致病基因携带者约为1/90。本病在我国较多见，青少年好发，男性比女性发病稍多。大部分肝豆状核变性患者都会出现肝脏损害，并且直接影响患者的疾病稳定性和病程进展。因此，肝豆状核变性患者肝脏的损害程度受到临床的普遍重视。研究表明，肝病患者红细胞参数较正常人会有一定的变化，可以在一定程度上反映肝脏的损害程度[1]。声辐射力脉冲成像技术（acoustic radiation forceimpulse imaging，ARFI）是近些年发展起来的超声新技术。通过测得肝脏的剪切波速度（shear wave velocity，SWV）来反映肝脏的硬度，多项研究表明其在评价肝脏纤维化程度方面具有较高的敏感性和特异性[2～4]。本研究旨在探讨肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度与红细胞参数间是否存在相关性，以及应用两者综合评价肝豆状核变性患者肝组织纤维化情况的可能性。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2014年9月～2015年12月我院诊治的肝豆状核变性患者168例，男性86例，女性82例；年龄 18～39岁，平均年龄（27.70±6.23）岁。根据指南[5]临床诊断为肝豆状核变性，排除病毒性或代谢性肝病。另选同期健康体检者154例，男性83例，女性 71例；年龄21～42岁，平均年龄（30.96±6.30）岁。所有受试者均签署知情同意书。

1.2 超声检查 使用SIEMENS Acuson S2000彩色多普勒超声诊断仪，4C1凸阵探头，频率区间为1.5～4.0 MHz，配置ARFI成像系统。在空腹状态下，对所有肝豆状核变性患者进行肝脏常规超声扫查。然后，嘱患者左侧卧位，将感兴趣区放置于右肋间肝右后叶距肝包膜下约1 cm处，尽量避开肝内可见管道结构（门静脉、肝动静脉及胆道系统）。启动ARFI成像系统，进行声触诊组织量化（virtual touch tissues quantification，VTQ）检测，同时嘱患者屏气，测量SWV并记录。

1.3 外周血检测 所有肝豆状核变性患者和健康体检者均于空腹状态下采集静脉血，检测血常规红细胞参数。

1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计分析软件，计量资料以±s表示，肝豆状核变性患者与正常人红细胞参数间的比较采用独立样本t检验，肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度值与红细胞参数间的相关性分析采用直线相关分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 肝豆状核变性患者与正常人红细胞参数的比较 肝豆状核变性患者红细胞数（red blood cell count，RBC）、血红蛋白浓度（hemoglobin concentration，HGB）、红细胞平均容积（red blood cell volume distribution width，MCV）与正常人比较明显减低，红细胞体积分布宽度（red blood cell volume，RDWCV）与正常人比较明显增宽，差异具有统计学意义（表 1）。

2.2 超声检查情况 在ARFI成像条件下，168例肝豆状核变性患者均获得较满意的图像（图1、图2），其剪切波速度值为（2.05±0.58）m/s。

2.3 肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度与红细胞参数间的相关性分析 肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度值与红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞平均容积间存在负相关性，与红细胞体积分布宽度间存在正相关性（表2）。

表1 两组红细胞参数（±s）比较

表1 两组红细胞参数（±s）比较

与对照组比，①P＜0.01

例数 RBC（×1012/L） HGB（g/L） MCV（fl） RDW-CV（%）肝豆状核变性 168 4.26±0.29① 124.48±5.87① 85.71±2.49① 13.20±3.76①正常人 154 4.67±0.28 138.43±7.95 88.78±2.94 11.87±3.20

图1 肝豆状核变性患者肝脏超声图像SWV值为2.69 m/s

图2 肝豆状核变性患者肝脏超声图像SWV值为1.86 m/s

表2 肝豆状核变性患者肝脏SWV值与红细胞参数间的相关性分析

3 讨论

肝豆状核变性是一种常染色体隐性遗传性疾病，主要由于铜代谢障碍导致铜在体内蓄积。正常人体内的铜需与肝细胞合成的铜蓝蛋白结合，进而运输至各组织器官中，形成各种特异的铜-蛋白组合体，剩下的铜随胆汁、尿液及汗液排出体外，不会影响机体的正常代谢。而肝豆状核变性患者由于基因突变导致铜蓝蛋白合成减少，铜离子不能进行正常的转化及排泄，大量的铜蓄积于肝细胞内。当肝细胞无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积，大量蓄积于脑、肾、角膜等处，对各器官造成慢性损害。当铜离子大量蓄积于肝细胞内，会引起肝细胞变性坏死，使得肝脏受到不同程度的损害[6]，血清转氨酶、胆红素等升高，继而肝脏纤维组织增生，形成大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝脏的硬度逐渐发生变化，较正常人明显增加。

肝豆状核变性患者主要表现为慢性进行性肝病和（或）锥体外系的症状，临床上由于肝豆状核变性起病多较缓慢，少数患者在合并外伤、感染或其它疾病时呈急性发病而被发现。由于肝豆状核变性容易被误诊为肝硬化、肝炎、急性肾炎、脑白质发育不良、自身免疫性溶血性贫血等其它疾病[7，8]，从而延误最佳的治疗时机，严重影响患者的预后。当肝豆状核变性患者处于症状前期或具有较轻的临床表现，一般情况下在得到正规、系统的驱铜治疗和辅助治疗后，绝大多数患者的病情能够得到缓解，可以达到与正常人相仿的生活质量和寿命。因此，提高警惕，早期发现、早期诊断，给予正规、系统的治疗对获得良好的预后极为重要[9]。

声辐射力脉冲成像技术是目前临床应用比较广泛的一种超声新技术，利用聚焦超声波束产生的辐射力使生物组织局部产生微小变形，并利用超声成像技术对微小变形进行监测，从而得到组织的弹性分布，其优势在于能够获得肝脏的剪切波速度值，使肝脏的硬度得以量化，从而定量分析评价肝脏的纤维化程度。研究表明，肝脏的剪切波速度值与肝脏的硬度呈正相关关系。剪切波速度值越高，说明肝脏的硬度越大，肝脏的纤维化程度也就越严重[10-12]。肝豆状核变性患者随着铜在体内的蓄积，肝脏纤维化程度加重，肝脏的硬度逐渐增加，采用声辐射力脉冲成像技术能够定量分析和评价肝豆状核变性患者在治疗前、治疗过程中以及治疗后肝脏纤维化程度及受损程度，为临床病情监测、疗效评估及预后判断提供明确的临床依据。同时，对于不明原因的肝脏损害，尤其是年轻患者，应结合ARFI成像为临床提供有价值的诊治信息，以期能够达到早期发现、早期治疗。

肝豆状核变性患者的血象，尤其是红细胞参数的异常存在多种病理生理基础[13]。一方面，肝豆状核变性患者随着肝脏纤维化程度的逐渐加重，门静脉压力增高，脾脏淤血加重、体积进行性增大，发生脾功能亢进症。因此，肝豆状核变性患者脾肿大和脾功能亢进的发生，导致红细胞极易被单核-吞噬细胞系统所破坏；另一方面，脾肿大引起的循环血容量增加可进一步导致红细胞参数的降低。此外，肝豆状核变性患者的铜代谢紊乱会引起铁异常，进一步抑制骨髓新生造血功能，这些均是造成肝豆状核变性患者红细胞参数发生改变的一系列因素。本研究将肝豆状核变性患者的部分红细胞参数与正常人进行比较，发现肝豆状核变性患者的红细胞数、血红蛋白浓度和红细胞平均容积较正常人明显减低，红细胞体积分布宽度较正常人明显增宽，这与肝豆状核变性的病理生理改变相一致。尤其在临床治疗过程中发现，当肝豆状核变性患者出现血象变化时，是不利于络合剂驱铜治疗的，需要及时处理后再给予驱铜治疗，才能继续下去。因此，动态监测血细胞参数对于肝豆状核变性患者是非常重要的。本研究仅观察了肝豆状核变性患者的部分红细胞参数的变化情况，其它血液参数的变化情况还有待于进一步研究。

既往对肝豆状核变性患者的研究多局限于肝脏、血液、尿液等单个因素的样本研究，随着研究的进一步深入，从多参数间进行交叉分析，有可能对肝豆状核变性患者的治疗疗效评价、预后评估产生积极的影响[14-16]，并最大程度地减少误诊的发生[17，18]。本研究将肝豆状核变性患者肝脏的剪切波速度值与红细胞参数进行相关性分析，发现肝豆状核变性患者肝脏的剪切波速度值与红细胞参数中的红细胞数、血红蛋白浓度、红细胞平均容积间存在负相关性，与红细胞体积分布宽度间存在正相关性，表明肝豆状核变性患者肝脏损害程度与红细胞参数之间存在一定的关联，提示将肝脏的剪切波速度值与红细胞参数综合起来分析，可以更好地评价肝豆状核变性患者肝脏的损害程度和病情严重程度，同时对于豆状核变性患者病情的动态监测具有良好的应用价值。

肝豆状核变性主要见于青少年人群，严重影响患者的寿命及生活质量，要求临床医生能够早期发现、早期诊断、早期治疗。由于肝脏损害程度可以在一定程度上反映肝豆状核变性患者的病情严重程度，因此将超声ARFI技术与红细胞参数，甚至多模态成像[19，20]有机结合起来，可以更好地评价肝豆状核变性患者肝脏的损害程度，对于早期发现及诊断、临床病情监测及预后评估具有重要意义。本文仅讨论了肝豆状核变性患者的肝脏剪切波速度与部分红细胞参数间的相关性，与其它血液参数间的相关性还有待于进一步研究。

[1]丁关桃.肝病患者红细胞参数的改变及临床意义.中国卫生检验杂志，2011，21（4）:937-938.

[2]张大鹍，陈敏，刘阳，等.声辐射力脉冲成像与APRI指数评价慢性丙型肝炎肝纤维化的临床价值.中华超声影像学杂志，2013，22（1）:30-33.

[3]张纯林，朱先存，罗福成，等.声辐射力脉冲成像技术评价慢性乙型肝炎肝纤维化的研究.实用肝脏病杂志，2012，15（1）:4-6.

[4]伍宏兵，王金萍.肝脏剪切波速与肝纤维化分期及血清肝纤维化指标之间的相关性. 吉林医学，2013，34（32）:6663-6665.

[5]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组.肝豆状核变性的诊断与治疗指南. 中华神经科杂志，2008，41（8）:566-569.

[6]王艳昕，鲍远程，蔡永亮，等.肝豆状核变性的肝脏病理及超微结构研究进展.中医药临床杂志，2013，25（3）:252-255．

[7]Dudani K，Solanki RK，Sharma P，et al.Adolescent onset Wilson's disease misdiagnosed as psychosis.Indian J Psychiatry，2016，58（4）:480-481.

[8]Loudianos G，Lepori MB，Mameli E，et al.Wilson's disease.Prilozi，2014，35（1）:93-98.

[9]Hedera P.Update on the clinical management of Wilson's disease.Appl Clin Genet，2017，10:9-19.

[10]张靖，王金萍，王佳佳，等.肝豆状核变性患者肝脏剪切波速度与铜生化指标间的相关性.新医学，2015，46（12）:843-845.

[11]张大鹍，陈敏，刘阳，等.声脉冲辐射力成像与瞬时弹性成像诊断慢性乙型肝炎患者肝纤维化的对比研究.临床超声医学杂志，2016，18（1）:21-24.

[12]庄园，丁红，朱宇莉，等.声脉冲辐射力成像评价肝纤维化和肝硬化的临床价值.复旦学报医学版，2015，42（5）:569-573.

[13]方明娟，杨任民，吴君霞，等.肝豆状核变性患者血常规检验结果分析. 安徽医学，2015，36（5）:516-518.

[14]Karakurt C，Celik S1，Selimoglu A.Strain and strain rate echocardiography in children with Wilson's disease.Cardiovasc J Afr，2016，27（5）:307-314.

[15]BajajBK，WadhwaA，Singh R，etal.Cardiacarrhythmiain Wilson'sdisease:An oversighted and overlooked entity.J Neurosci Rural Pract，2016，7（4）:587-589.

[16]Ovchinnikov AV，Shprakh VV.Clinical presentations of neurological forms of hepatolenticular degeneration in Primorsky Krai.Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova，2016，116（11）:12-16.

[17]Sachan M，Kushwaha S，Tarfarosh SF.A quandary of cuprum-Wilson's disease disguising as progressive myoclonic epilepsy.Cureus，2017，9（1）:951.

[18]Zdravkovski P，Petrusevska G.Early diagnostic ultrastructural features ofWilson's disease.UltrastructPathol，2017，41（1）:107-108.

[19]Vargas O，Faraoun SA，Dautry R，et al.MR imaging features of liver involvement by Wilson disease in adult patients.Radiol Med，2016，121（7）:546-556.

[20]冯丽，文茂瑶，王万琴，等.126例Wilson’s病患者临床特点分析. 四川大学学报医学版，2016，47（1）:128-130.

（收稿：2017-04-12）

（本文编辑：陈从新）

Efficacy of ARFI technique and erythrocyte parameters in evaluating hepatic fibrosis in patients with hepatolenticular degeneration

Xiao Lei，Wang Jinping，Zhang Jing，et al.Department of Ultrasond，First Affiliated Hospital，Anhui University of Traditional Chinese Medicine，Hefei 230031，Anhui Province，China

ObjectiveTo study the efficacy of acoustic radiation imaging （ARFI）technique and erythrocyte parameters in assessing the degree of liver fibrosis in patients with hepatolenticular degeneration（HLD）.Methods168 patients with HLD and 154 healthy subjects in our hospital were selected in this study.The peripheral blood erythrocyte parameters were measured and compared between the two groups.On the basis of conventional twodimensional ultrasonography，the shear wave velocity （SWV）in HLD patients was measured by ARFI technique and the efficacy of them was obtained as for the liver fibrosis evaluation.ResultsThe red blood cell counts[（4.26±0.29）×1012/L vs. （4.67±0.28）×1012/L]，hemoglobin concentration （HGB）[（124.48±5.87）g/L vs. （138.43±7.95） g/L]and red blood cell volume distribution width [（RDW-CV，（13.20±3.76）%vs. （11.87±3.20） %]in patients with HLD were significantly lower than those in the normal controls（P<0.01）；the mean red blood cell volume（MCV）in patients with HLD was much smaller than[（85.71±2.49）fl vs.（88.78±2.94）fl，P<0.01]in the healthy persons；the shear wave velocity in HLD patients were（2.05±0.58） m/s，which was negatively correlated with RBC （r=-0.190，P=0.013），HGB （r=-0.197，P=0.011） and MCV （r=-0.164，P=0.034） in HLD patients，and positively correlated with RDW-CV （r=0.177，P=0.021）.ConclusionUltrasound ARFI technique combined with erythrocyte parameters can properly evaluate the degree of liver damage in patients with HLD，which is important for clinical disease monitoring and prognosis evaluation.

Hepatolenticular degeneration；Acoustic radiation force impulse imaging；Shear wave velocity；Erythrocyte parameters

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.06.021

230031 合肥市 安徽中医药大学第一附属医院超声科

肖蕾，女，29岁，硕士研究生，住院医师。主要从事超声新技术临床应用研究。E-mail：362199978@qq.com

王金萍，E-mail：hf_wjp@163.com