多b值弥散加权成像与动脉自旋标记评估轻度认知功能障碍海马灌注的对比研究

汝艳辉，王新怡，杨志强 ，董 栋

（1.泰山医学院，山东 泰安 271016；2.山东大学附属千佛山医院影像科，山东 济南 250014）

◁中枢神经影像学▷

多b值弥散加权成像与动脉自旋标记评估轻度认知功能障碍海马灌注的对比研究

汝艳辉1，王新怡2，杨志强2，董 栋2

（1.泰山医学院，山东 泰安 271016；2.山东大学附属千佛山医院影像科，山东 济南 250014）

目的：对比分析多b值弥散加权成像（MB－DWI）与动脉自旋标记（ASL）在评价轻度认知功能障碍（MCI）患者海马灌注异常中的临床应用价值。方法：依据诊断标准与排除标准，选择轻度认知功能障碍患者（MCI组）和认知功能正常的老年人（NC组）各20例，进行常规磁共振平扫、MRA、ASL以及多b值DWI扫描，根据ASL－CBF图测量双侧海马最大rCBFASL值，并测量相应区域 MB－DWI与灌注相关参数 fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fast ADC－bi、fraction of fast ADC－bi值，对MCI组和NC组分别进行相应参数的组间统计学差异分析和Pearson相关性分析。结果：MCI组双侧海马rCBFASL值较NC组降低（P＜0.05）；MCI组双侧海马 fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fraction of fast ADC－bi值与 NC 组的比较差异有统计学意义（P＜0.05），双侧海马 fast ADC－bi较 NC 组减低，差异无统计意义（P＞0.05）；除 fast ADC－bi外，MCI组 fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fraction of fast ADC－bi与 rCBFASL的相关性具有统计学意义（P＜0.05）。结论：MB－DWI和 ASL 在检出MCI患者海马的灌注改变方面具有一致性，可用于评估MCI患者灌注改变，有利于指导临床。

认知障碍；磁共振成像

轻度认知功能障碍（Mild cognitive impairment，MCI）作为阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的前驱阶段，以记忆力下降但保持日常生活行为能力为主要特征，并且每年约10%～15%的MCI患者进展为AD[1]，给家庭和社会带来沉重的负担。早期准确诊断MCI，并给予及时的药物干预和治疗，对降低MCI向AD转化的风险和减缓进程极其重要。Maria等[2]研究发现在AD超早期（MCI阶段）就存在灌注障碍，并且持续至晚期阶段，这表明灌注减低的进展和疾病的发生、发展相关。作为中枢神经系统记忆回路中的重要结构——海马，其微观结构的改变成为研究热点。目前常用于评价MCI和AD灌注改变的影像学技术主要包括正电子发射体层成像（Positron emission tomography，PET）、单光子发射计算机断层成像 （Single photon emission computed tomography，SPECT）、动态磁敏感对比增强灌注加权成 像 （Dynamic susceptibility contrastenhanced perfusion weighted－imaging，DSC－PWI） 和动脉自旋标记法 （Arterial spin labeling perfusion imaging，ASL）等[3]。基于磁共振体素内不相干运动（Intravoxel incoherent motion，IVIM）的多b值弥散加权成像（Multiple b value diffusion weighted imaging，MBDWI）是一种用于量化评价活体组织扩散运动和灌注的新技术，本研究目的是分析MCI患者MB－DWI海马区灌注参数的改变，并将结果与ASL的rCBFASL参数进行相关性分析，评价两者在评估MCI海马灌注中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2015年1月—2016年8月在山东大学附属千佛山医院神经内科就诊的主诉记忆力减退的患者45例，由神经内科专业人员对所有患者进行神经心理学评价和病史采集，将满足条件的受试者分为MCI组和正常对照组（NC组），各20例，其中男22例，女18例。所有研究对象均签署知情同意书。

1.1.1 MCI诊断标准

依据2013年美国精神病学协会（The American Psychiatric Association，APA）制定的第5版精神障碍诊断与统计手册 （The fifth edition of the diagnostic and statistical manual for mental disorders，DSM－5）中的MCI临床诊断标准[4]：①源于患者、知情者或临床医师观察后对认知改变的担忧；②出现一个或多个认知区域的功能障碍，并且有恰当、规范的数据支持；③存在独立行为能力；④无痴呆。本试验中选用临床应用较广的简明精神状态量表（Minimental state examination，MMSE） 作为评估工具，满分30分，认知功能正常者≥28分，MCI患者评分须符合：中学以上教育程度≥24分，小学≥20分，文盲≥17分。

1.1.2 MCI组和 NC 组排除标准

MCI组和NC组排除标准：①老年痴呆症患者；②严重的代谢性疾病；③严重的脑部疾病，如头部外伤、肿瘤、脑膜炎或其他中枢神经系统炎性病变、血管并发症（如脑梗死、脑软化灶）等；④MRI禁忌症；⑤在过去的3月内服用精神或类固醇激素药物的患者。

1.2 扫描方法

所有研究对象均采用GE Discovery MR750 3.0T超高场磁共振扫描仪进行扫描，使用头部8通道专用线圈（美国GE公司）。扫描前进行匀场、扫描定位像。①受试者先接受常规MRI扫描，包括轴位T2WI、轴位 3D 颅脑容积成像（3D－BRAVO）T1WI、T2－FLAIR、矢状位T2WI及头部MRA，以排除其他器质性病变，3D－BRAVO T1WI还可用于和 ASL、MBDWI后处理图像融合精确定位海马。常规MRI扫描参数：轴位 T2WI扫描（TR=9 832 ms，TE=92 ms），轴位 3D－BRAVO T1WI扫描 （TR=8.2 ms，TE=3.2 ms），T2－FLAIR 轴位扫描（TR=9 000 ms，TE=90 ms，TI=2466ms），扫描层数 21，层厚 5mm，层间距 1.5mm，视野（FOV）24 cm×24 cm，激励次数（NEX）1，矩阵 256×256。②3DASL成像扫描，扫描参数为TR=4 632 ms，TE=10.5 ms， 视野 （FOV）24 cm×24 cm， 激励次数（NEX）3，层厚5 mm，标记后延迟时间 （Post label delay time）1525ms。③应用 MB－DWI序列轴位扫描，采用单次激发自旋回波平面回波成像技术 （SS－SEEPI）采集，扫描参数 TR=3 500 ms，TE=71～75 ms，b=0、50 s/mm2、100 s/mm2、150 s/mm2、200 s/mm2、400 s/mm2、600 s/mm2、800 s/mm2、1 000 s/mm2、1 500 s/mm2，层厚5.0 mm，间隔 1.5 mm，带宽（bandwidth）±250 kHz；在3个方向上施加扩散梯度；NEX=2～4，FOV=24 cm×24 cm，PHASE FOV=1.00；矩阵=160×160；重建矩阵256×256。

1.3 图像处理及数据记录

为保证实验结果的准确，先对所采集的图像进行目测审查，对存在严重伪影的图像进行剔除。符合选用标准的图像，应用GE ADW 4.6后处理工作站Functool软件进行ASL及MB－DWI图像后处理，自动生成 3D ASL脑血流量 （Cerebral blood flow，CBF）图及标准ADC值、单指数模型fast ADC－mono、单指数模型 fraction of fast ADC－mono、双指数模型fast ADC－bi、双指数模型 fraction of fast ADC－bi等伪彩图，选取相同层面、相同大小ROI进行测量，得到相应的灌注参数值。

1.4 统计学方法

所有数据均采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，所有灌注数值结果以均数±标准差（±s）表示，首先采用方差齐性检验数据的分布，MCI与NC组间差异比较采用两独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。两种技术所得数据之间的相关性比较采用Pearson相关性检验。

图1 同一MCI患者3DBRAVO T1WI、ASL、MB －DWI 及MRA后处理图像。图1a：3D T1 BRAVO；图 1b： CBF 伪彩；图 1c：DWI原始； 图 1d：fast ADC－mono； 图 1e： fraction offast ADC－mono； 图 1f： fast ADC－bi；图1g：同一层面 fraction of fast ADC－bi；图 1h： 同一患者 MRA。Figure 1. 3D－BRAVO T1WI,ASL,MB－DWIandthe MRA images of the same patient with MCI.Figure 1a:3D T1BRAVO;Figure 1b:CBF color map.Figure 1c:DWI map;Figure 1d:fast ADC－mono map;Figure 1e:fraction of fast ADC－mono map;Figure 1f:fast ADC－bi map;Figure 1g:fraction of fast ADC－bi map;Figure 1h:MRA.

2 结果

2.1 MCI组和NC组一般特征比较

如表1所示：①两组患者在年龄及受教育程度方面的差异没有统计学意义 （P＞0.05）； ②MCI组MMSE评分低于NC组，差异有统计学意义 （P＞0.05）。

表 1 MCI组与 NC 组一般特征比较（±s，n=20）

表 1 MCI组与 NC 组一般特征比较（±s，n=20）

?

2.2 MCI组和NC组双侧海马 3D－ASL及MB－DWI灌注参数的比较

①MCI组双侧海马区脑血流量值rCBFASL较NC组减低，差异有统计学意义（P＜0.05）；②MCI组双侧海马区 fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fraction of fast ADC－bi较NC组减低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；双海马区 fast ADC－bi较 NC 组减低，差异无统计意义（P＞0.05）（表 2）。

2.3 3D－ASL和 MB－DWI灌注参数的相关性分析

MCI组rCBFASL分别与双侧海马区fast ADC－mono、fraction of fast ADC －mono、fraction of fast ADC－bi的相关性分析均有统计学意义，而rCBFASL与双侧海马区fast ADC－bi之间相关性分析无统计学意义（表 3）。

表2 MCI组与NC组海马区3D－ASL参数（rCBFASL）与MB－DWI灌注相关参数t检验结果

表3 rCBFASL与MB－DWI灌注相关参数之间的相关性分析

3 讨论

AD起病隐匿、进展缓慢，特征性病理改变为神经元减少伴胶质细胞增生、β淀粉样蛋白沉积致细胞外老年斑形成、Tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结等。MCI作为正常老龄化和AD的临床过渡阶段，其病理学表现是异质性的，许多病理改变可以看作是认知功能正常和痴呆之间的连续统一体[5]。Desikan等[6]发现海马作为记忆通路中的重要结构，在认知功能中起着重要作用，也是MCI和AD患者的病理易损区，对于MCI来说，海马微观结构的损伤会引起认知功能和记忆力的下降。近年来，研究表明在AD发病机制中血管因素起着重要作用[7]。

动脉自旋标记成像（ASL），作为近几年发展起来的灌注成像技术，具有不需要注射对比剂、无创性、可重复操作性强等优点，并且近年来快速自旋回波序列 （Fast spin echo，FSE）、 螺旋桨技术（Propeller）、3D容积采集技术及Spiral中心过采样技术应用于ASL采集中，大大改善了图像质量，使之在定量分析组织器官灌注方面的应用日益广泛。有研究表明，在脑血流灌注定量分析方面ASL与PET、SPECT脑血流灌注显像有良好的相关性，ASL测量CBF有望替代PET、SPECT成为诊断AD及MCI的简便易行的检查方法[8]。本研究结果显示，MCI组与NC组相比，双侧海马区rCBFASL减低，与以往应用其他方法（PET、SPECT、DSC－MR、ASL 等）研究 MCI脑血流灌注所得到的结果一致[9－10]。亦有研究发现[11－12]MCI患者双侧海马区灌注无异常改变甚至出现灌注增高，考虑与神经代偿反应、神经病理学改变异质性等因素有关，也可能与患者是否处于稳定期有关。基于体素内不相干运动的多b值DWI（Multiple b value diffusion weighted imaging，MB－DWI） 可以提供活体组织的微循环灌注、水的自由扩散和水分子经水通道扩散等信息，成为有效定量分析脑血流灌注的新技术[13]。Lemke 等[14]认为，理论上 MB－DWI成像中，b值个数越多、b值越高则所得参数的准确性越高、能更好地体现活体组织的状态，但由于成像时间太长等原因的限制，临床试验中使用分布合理的4～10个b值也能获得较为满意的参数。本研究中所涉及的单指数模型 （Monoexponential model）参数fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono 是 GE公司推出的单指数模型的一种特例，对多b值的DWI信号进行指数拟合，得到相应扩散参数和灌注参数。双指数模型 （Biexponential model）参数fast ADC－bi、fraction of fast ADC－bi则根据体素内不相干运动原理，将弥散信号衰减归因于扩散和灌注两种因素，建立两室模型进行数据拟合，得出与水分子扩散速率相关的单纯扩散系数slow ADC－bi和与体素内灌注效应相关的假性扩散系数fast ADC－bi；fraction of fast ADC－bi为灌注分数，即成像体素内灌注效应占总体扩散效应的容积百分率[15]。本研究中 MCI组双侧海马区 fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fraction of fast ADC－bi较 NC 组减低，差异均有统计学意义 （P＜0.05)；双海马区fast ADC－bi较 NC 组减低，差异无统计意义（P＞0.05）。目前国内外MB－DWI的研究主要应用在脑肿瘤术前评估和体部研究中。Wu等[16]对18名健康志愿者进行IVIM－MRI灌注参数测量，并与ASL和DSCMR进行交叉研究分析表明，f值可作为无创测量脑灌注的定量参数，特别是在灰质内，D*（fast ADC）的意义有限，与本组结果类似。Liu等[17]在研究2型糖尿病脑损伤中发现，双指数模型参数（fast ADC－bi，slow ADC－bi，fraction of fast ADC－bi） 和拉伸指数模型参数（DDC，α）改变更显著，并且都优于单指数模型参数，ROC曲线分析显示slow ADC检出慢性脑损伤的敏感性和特异性更高，与本组结果部分不同，考虑可能与研究对象选择、b值的选择以及感兴趣区的选取等因素有关。

本研究中ASL与MB－DWI灌注参数的Pearson相关性分析：MCI组rCBFASL分别与双侧海马区fast ADC－mono、fraction of fast ADC－mono、fraction of fast ADC－bi的相关性分析有统计学意义，而rCBFASL与双侧海马区fast ADC－bi之间相关性分析无统计学意义。分析可能与下列因素有关：①b值的选择与分布：本组所采用10个b值中有8个在1 000 s/mm2以下，多b值弥散加权成像结果受b值分布及所选弥散参数的影响[14]，国内有学者研究表明[18]灌注参数中f和D*受回波时间TE影响较大；②参数测量精确度受到周围脑脊液容积效应、血管周围间隙的影响[19]；③研究对象选择：本组中MCI组未进行稳定期和进展期的进一步分类，MCI神经病理学的异质性和疾病表达的个体差异对试验结果有一定的影响；④由于信噪比（Signal to noise ratio，SNR）低，fast ADC较fraction of fast ADC受其影响更大。

综上所述，本研究显示多b值DWI和3D－ASL作为无创性影像学检查方法，揭示了MCI患者海马灌注异常，并且在评价MCI患者海马灌注改变方面有较好的一致性。本研究存在不足之处：样本量较小；仅对患者进行了一次MR检查，未进行动态随访；由于条件有限，未能与PET及SPECT等成熟检查方法进行对照研究。后续研究尚需要进一步扩大样本量，并进行动态随访以及与临床评分的相关性分析。

[1]EshkoorSA,Hamid TA,Mun CY,etal.Mild cognitive impairment and its management in older people[J].Clin Interv Aging,2015,10(4):687－693.

[2]Lacalle－Aurioles M,Navas－Sánchez FJ,Alemán－Gómez Y,et al.The Disconnection Hypothesis in Alzheimer’sDisease Studied Through MultimodalMagnetic Resonance Imaging:Structural,Perfusion,and Diffusion Tensor Imaging[J].J Alzheimers Dis,2016,50(4):1051－1064.

[3]Petcharunpaisan S,Ramalho J,Castillo M.Arterial spin labeling in neuroimaging[J].World J Radiol,2010,2(10):384－398.

[4]Petersen RC,Caracciolo B,Brayne C,etal.Mild cognitive impairment:a concept in evolution[J].J Intern Med,2014,275(3):214－228.

[5]Stephan B,Hunter S,Harris D,et al.The neuropathological profile of mild cognitive impairment(MCI):a systematic review[J].Mol Psychiatr,2012,17(11):1056－1076.

[6]Desikan RS,CabralHJ,Settecase F,etal.Automated MRI measures predict progression to Alzheimer’s disease[J].Neurobiol Aging,2010,31(8):1364－1374.

[7]Zhu X,Smith MA,Honda K,et al.Vascular oxidative stress in Alzheimer disease[J].J Neurol Sci,2007,257(1－2):240－246.

[8]Tosun D,Schuff N,Jagust W,et al.Discriminative Power of Arterial Spin Labeling Magnetic Resonance Imaging and18FFluorodeoxyglucosePositron Emission TomographyChangesfor Amyloid －β －Positive Subjects in the Alzheimer’s Disease Continuum[J].Neurodegener Dis,2015,16(1－2):87－94.

[9]Habert MO,Horn JF,Sarazin M,et al.Brain perfusion SPECT with an automated quantitative tool can identify prodromal Alzheimer’s disease among patients with mild cognitive impairment[J].Neurobiol Aging,2011,32(1):15－23.

[10]Lacalle－Aurioles M,Mateos－Pérez JM,Guzmán－De－Villoria JA,et al.Cerebral blood flow is an earlier indicator of perfusion abnormalities than cerebral blood volume in Alzheimer’s disease[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(4):654－659.

[11]Wirth M,Binette AP,Brunecker P,et al.Divergent regional patterns of cerebral hypoperfusion and gray matter atrophy in mild cognitive impairmentpatients[J].JCereb Blood Flow Metab,2017,37(3):814－824.

[12]Alsop DC,CasementM,BazelaireCD,etal.Hippocampal hyperperfusion in Alzheimer’s disease[J].Neuroimage,2008,42(4):1267－1274.

[13]Federau C, Maeder P, O’brien K, et al. Quantitative measurement of brain perfusion with intravoxel incoherent motion MR imaging[J].Radiology,2012,265(3):874－881.

[14]Lemke A,Stieltjes B,Schada LR,et al.Toward an optimal distribution of b values for intravoxel incoherent motion imaging[J].Magn Reson Imaging,2011,29(6):766－776.

[15]Mulkern RV,Barnes AS,Haker SJ,etal.Biexponential characterization of prostate tissue water diffusion decay curves over an extended b－factor range[J].Magn Reson Imaging,2006,24(5):563－568.

[16]Wu WC,Chen YF,Tseng HM,et al.Caveat of measuring perfusion indexes using intravoxel incoherent motion magnetic resonance imaging in the human brain[J].Eur Radiol,2015,25(8):2485－2492.

[17]Liu T,Han Y,Tang L,etal.Detection ofchronic brain damage by diffusion－weighted imaging with multiple b values in patients with type 2 diabetes[J].Medicine(Baltimore),2016,95(35):4726－4731.

[18]林园凯，王奕，张宗军.不同回波时间对扩散加权成像人脑体素不相干运动参数的影响 [J].中国医学影像技术，2015，31（12）：1902－1906.

[19]Yao Y,Zhang S,Tang X,et al.Intravoxel incoherent motion diffusion－weighted imaging in stroke patients:initialclinical experience[J].Clin Radiol,2016,71(9):938－943.

Comparative study on evaluating hippocampus perfusion of patients with mild cognitive impairment by multiple b value diffusion weighted imaging and arterial spin labeling imaging

RU Yan-hui1,WANG Xin-yi2,YANG Zhi-qiang2,DONG Dong2
(1.Taishan Medical University,Taian Shandong 271016,China;2.Department of Radiology,Qianfoshan Hospital Affiliated to Shandong University,Jinan Shandong 250014,China)

Objective:To compare and analyze the clinical application value of both the multiple b value diffusion weighted imaging(MB－DWI)and arterial spin labeling(ASL)imaging for evaluating changes of hippocampus perfusion of patients with mild cognitive impairment.Methods:Based on diagnostic criteria and exclusion criteria,40 subjects(include 20 mild cognitive impairment and 20 elderly cognitively healthy)underwent routine MRI with ASL,and MB－DWI.Bilateral hippocampus areas were selected as regions of interest and local cerebral blood flow(rCBFASL)were measured by using ASL.Parameters measured by MB－DWI were fast ADC－mono,fraction of fast ADC－mono,fast ADC－bi,and fraction of fast ADC－bi.t test was performed for bilateral hippocampus areas between MCI group and NC group.Pearson correlation analysis was performed for changes of relative values(fast ADC－mono,fraction of fast ADC－mono,fast ADC－bi,and fraction of fast ADC－bi)of parameters of MB－DWI and rCBFASL.Results:The rCBFASL of MCI group was lower than that of NC group and the difference was significant(P＜0.05).There were significantly differences among of fast ADC－mono,fraction of fast ADC－mono and fraction of fast ADC－bi between the MCI group and NC group(P＜0.05).The fast ADC－bi of MCI group was lower than that of NC group,and the difference was not statistically significant(P＜0.05).Except fast ADC－bi group,the differences between fast ADC－mono,fraction of fast ADC－mono,fraction of fast ADC－bi of bilateral hippocampus areas and rCBFASL were statistically significant(P＜0.05).Conclusion:The results of MB－DWI and ASL for changes of hippocampus perfusion of patients with mild cognitive impairment are consistent,which can be used for evaluating changes of brain perfusion in mild cognitive impairment and are helpful for clinical diagnosis and treatment.

Cognition disorders;Magnetic resonance imaging

R749.1；R445.2

A

1008－1062（2017）08－0533－05

2016－11－17

汝艳辉（1984－），女，山东聊城人，在读硕士研究生。E－mail：1002183357＠qq.com

王新怡，山东大学附属千佛山医院影像科，250014。E－mail：wxy_88＠163.com

山东省科技发展计划项目（2009GG10002024）；山东省医药卫生科技发展计划项目（2009HW075）。