早期和浅表性食管鳞状细胞癌的内镜下治疗进展

孙益峰 唐东方 高文 李志刚

早期和浅表性食管鳞状细胞癌的内镜下治疗进展

孙益峰1唐东方2高文2李志刚1

· 综述 ·

早期食管癌是指局限于食管黏膜和黏膜下层的肿瘤，不伴淋巴结转移，包括黏膜内癌和黏膜下癌。随着内镜技术的发展，食管癌的早期诊断率不断提高；应用内镜下微创技术治疗早期食管病变，不仅能获得与传统外科手术同样的治疗效果，而且操作简单、安全、风险小，明显提高患者术后的生活质量，代表了早期食管癌和癌前病变的诊疗方向。

食管早期病变； 食管鳞状细胞癌； 内镜治疗； 早期诊断； 适应证； 并发症

食管癌发病率在全球范围居恶性肿瘤第8位[1]，我国以食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)为主，占食管癌的90%以上[2]。对于食管早癌(食管早期癌和癌前病变)，过去多采用外科手术及定期内镜随访，给患者带来较大的创伤及一定的精神负担。随着内镜设备的不断更新和技术的不断完善，早期癌及癌前病变的内镜下治疗已作为一种微创治疗方法，被广泛应用于临床[3]。目前食管早癌内镜下治疗主要包括以下三类：无标本治疗(射频、冷冻、氩气电凝)、小标本的内镜下黏膜切除(endoscopic mucosal resection，EMR)和完整标本的内镜下黏膜下切除(endoscopic submucosal dissection，ESD)[4-6]。

一、 胃—食管癌前病变及早期癌共识

胃—食管正常黏膜发生癌变是一个长期慢性的过程，需经历癌前病变等发展阶段。异型增生作为癌前病变的一种，是癌变的必经之路，分为轻、中、重度三个级别。世界卫生组织(Worth Health Organization，WHO)建议用上皮内瘤变代替异型增生和原位癌，将上皮内瘤变分为两级，即低级别(low grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高级别(high grade intraepithelial neoplasia，HGIN)。LGIN相当于轻度和中度异型增生，HGIN相当于重度异型增生和原位癌[7, 8]。1999年，日本食管癌分型对早期食管癌定义为局限于黏膜层及黏膜下层并无淋巴结转移的癌[9]。但随后的研究发现，当肿瘤局限于黏膜层时淋巴结转移率几乎为零，而当肿瘤侵犯到黏膜下浅层时淋巴结转移率为21%～29%，侵犯到黏膜下深层时淋巴结转移率为50%～76%。因此，目前认为仅局限于黏膜层的ESCC为早期ESCC，而侵犯到黏膜下层的ESCC则归于浅表食管癌(superficial esophageal cancer)范畴[10]。

近年来，亚洲国家尤其是日本与西方国家在胃食管癌及癌前病变的病理学分级标准上存在极大的分歧。为了解决这一病理学诊断上的差异，2000年由日本和西方病理学家共同发表了消化道肿瘤维也纳分类，使东西方在消化道肿瘤病理学诊断方面达成了一致，并在2002年进行了修订(表1)[11]。早期食管癌根据病变在黏膜层和黏膜下层内浸润的最大深度可进一步分期：局限于黏膜层者称为M期，浸润至黏膜下层未达固有肌层者称为SM期；对M期及SM期癌又进行如下细分：病变局限于黏膜上皮表层者为M1期；浸润至黏膜固有层者为M2期；浸润至黏膜肌层但未突破黏膜肌层者为M3期；肿瘤浸润至黏膜下层的上、中、下1/3者分别称为SM1、SM2及SM3期癌，其中将病变浸润至黏膜下层但距黏膜肌层200 μm以内者称为SM1期癌[11-13]。

表1 胃肠上皮肿瘤的维也纳分类(2002年修订)

二、 早期ESCC及癌前病变诊断手段

早期ESCC一般无症状，体检时才能发现，是否采用内镜下治疗消化道早期癌和癌前期病变，关键在于确定病变的浸润深度、有无淋巴结转移及脉管浸润，目前可通过色素内镜、超声内镜、窄带内镜及放大内镜等进行判断。

早期食管癌内镜下表现特征：①食管黏膜颜色的改变，黏膜可呈斑片状发红或发白，边界欠清晰；失去正常黏膜的亮度；②食管黏膜形态的改变，病灶处微隆起或凹陷，亦有完全平坦型，黏膜比较粗糙，周围可伴有小结节或糜烂，质脆，易出血；③病变黏膜血管纹理发生改变，黏膜下血管网紊乱或消失[14]。根据食管黏膜病变，早期ESCC目前应用较广泛的内镜分型为“巴黎形态分型”(表2)：突起型(0～Ⅰ型)、平坦型(非突起和凹陷型，0～Ⅱ型)和凹陷型(0～Ⅲ型)三类，或者称为息肉型、溃疡型以及平坦型[8]。

表2 肠上皮肿瘤的内镜巴黎分型

1. 染色内镜：正常成熟非角化食管鳞状上皮细胞含有大量糖原，遇碘后呈棕褐色，由于食管癌细胞内糖原含量减少甚至消失，因此碘染后相应部位呈淡染或不着色。染色内镜可以提高ESCC的诊断阳性率，简单有效、敏感度高；但会出现胸痛、过敏反应、误吸等不良反应。

2. 窄带内镜(narrow band imaging，NBI)：也称为光学染色内镜，能清晰显示食管黏膜浅表血管形态和浅表结构。研究证明NBI对于食管早癌的敏感性与碘染色相当，窄带内镜具有操作简单、无过敏等优点，已逐渐取代染色内镜成为筛查食管早癌的重要手段[15]。窄带内镜与放大内镜结合可进一步预测食管早癌的侵犯深度，为临床提供了极大的便利。但NBI诊断假阳性偏高，容易低估病变范围且价格昂贵、学习曲线长。

3. 放大内镜：在国内几个大的研究中心已普及。可将食管鳞状上皮放大100倍观察到食管鳞状上皮内乳头状微血管袢(intra-epithelial papillary capillary loop，IPCL)[16]，放大内镜观察正常食管黏膜的IPCL表现为红色逗点状，当发生食管早期鳞癌时，肿瘤部分扩张的异常血管密集增生，此时可通过NBI加放大内镜观察IPCL状态，对于早期ESCC及癌前病变用电子染色内镜及放大内镜下观察，结合病变区域背景着色情况进行病变的诊断，并以此初步判定病变范围及浸润深度。

4. 荧光内镜(autofluorescence imaging，AFI)：AFI 对于浅表病变的诊断敏感度高于普通内镜，低于Lugol’s染色和NBI，在食管癌评估中其作用不如在气道早癌中重要[17]。

5. 内镜超声检查(endoscopic ultrasono-graphy，EUS)：可用于评估早期ESCC浸润的深度及周围淋巴结转移情况。有研究[18]报道，高频超声对于区分浸润至黏膜层或黏膜下层的准确率可达75%～95%；EUS对于食管癌淋巴结分期的诊断准确率为68%～86%。EUS检查时食管癌病变部位的食管壁呈低回声，根据食管壁各层结构的变化，进而判断病变浸润深度；但不同的操作者往往会判断出不同的结果，诊断一致性偏低。因此，EUS在评估浅表型食管癌中的主要作用还是剔除有明显黏膜下侵犯的病例。

6. 影像学检查：上消化道钡餐检查对早期ESCC及癌前病变的诊断意义不大，在EUS检查前可予CT或PET-CT扫描检查，初步判断早期ESCC患者的淋巴结转移情况。

三、 内镜治疗适应证

ESCC的内镜下治疗目前主要为EMR和ESD，而其治疗选择主要取决于病变分期。一般而言，重度不典型增生、M1和M2病变局部淋巴结转移率很低，可行内镜下微创治疗；然而病变浸润深度达黏膜下层(SM2和SM3)的患者，一般建议行外科手术。浸润达黏膜肌层(M3)或黏膜下层的上1/3(SM1)可考虑行内镜手术治疗。可见精确判断病变浸润深度是制定临床治疗策略的关键[18]。

1. 绝对适应证：内镜下治疗不能行淋巴结清扫，因此对没有或者淋巴结转移风险极低的患者才采用内镜下治疗。由于癌前病变没有淋巴结及脉管转移的风险，并且癌变风险大，所以食管癌前病变是内镜下治疗的绝对适应证。

食管早期癌M1、M2期中，淋巴结转移率均在5%以下，M1或M2期癌行内镜下治疗后淋巴结及再发远处转移的报道极少，内镜下治疗比外科食管癌根治术的并发症少。因此，推荐M1或M2期癌，侵占食管周径2/3以下的为内镜下治疗的绝对适应证[19, 20]。

2. 相对适应证：食管M3期癌淋巴转移率约为9.3%、SM1期癌约为19.6%的可能性，推荐对于术前评估没有明显淋巴结转移的M3、SM1期癌为内镜下治疗的相对适应证。M3、SM1期患者术后应对切除标本仔细评估，若发现淋巴转移风险较大者应追加食管癌根治术。

有报道称M3或SM1期患者术前评估有如下表现：0～Ⅰ型或0～Ⅲ型，病变长度≥5 cm，组织学表现为低分化癌，有血管侵袭、INF-γ检测阳性，以上有一项阳性者淋巴结转移的危险性增加即不推荐行ESD手术。食管黏膜缺损在2/3周以上者大多会发生食管狭窄，侵占食管周径2/3以上的病例为内镜下治疗的相对适应证。对于食管SM2、SM3期癌，因发生转移率(30%～56%)较高，故也不推荐内镜下治疗[21]。

四、 内镜下治疗效果及并发症

一项Meta分析显示，浅表食管癌ESD的整块切除率明显高于EMR，小样本的浅表食管癌ESD整块切除率甚至达到100%，而局部复发率EMR较高。但是也有研究发现ESD与EMR的整块切除率无统计学差异[22, 23]。EMR和ESD的并发症主要包括出血、穿孔、狭窄等。

1. 出血：术中及术后创面止血是预防迟发性出血的必要措施。内镜下止血方法包括局部注射高渗盐水—肾上腺素乙醇、钛夹夹闭血管止血、热活检钳及氩离子凝固术(argon plasma coagulation，APC)热凝止血。交替钛夹缝合创面的技术或许是预防术后迟发性出血的有效方法[24, 25]。

2. 穿孔：一般经禁食、胃肠减压、应用抗生素等保守处理均能成功。较小的穿孔内镜下金属钛夹及尼龙绳辅助荷包缝合均可成功夹闭。近年开发的吻合夹(over the scope clip，OTSC)可以夹闭大直径的穿孔，如内镜下夹闭失败需手术修补。延迟穿孔被认为与黏膜下剥离时电凝时间过长造成缺血性改变有关，最终导致消化道壁坏死，通常需要外科处理。

3. 狭窄：主要发生于食管、幽门或幽门前区。当食管黏膜切除范围>3/4管周，术后几乎必然出现瘢痕性狭窄。有人建议早期预防性内镜下球囊扩张术直至创面愈合，但可能增加穿孔的危险。狭窄的处理有内镜下球囊扩张术和内镜下置放支架，近年来环周肌切开治疗瘢痕性狭窄也在探索中。早期类固醇激素治疗已被证明能有效防止术后狭窄[26]。

五、 与外科手术疗效比较

我国早期食管癌以外科手术为主，目前内镜下EMR、ESD的微创治疗正迅猛发展。日本学者幕内博康等[29]报道早期食管癌EMR术和外科食管切除术疗效对比，5年生存率分别是88.0%和95.2%。国内有研究发现内镜治疗组患者术后总生存率和第3、4年生存率分别是94.1%和93.8%、84.6%，外科手术组患者术后总生存率和第3、4年生存率分别是95.5%和96.6%、87.5%，两组比较差异无统计学意义，治疗效果相似[23, 28, 29]。但两组术后随访达5年的患者少，故5年生存率的比较有待进一步研究。鉴于手术后患者创伤大、痛苦多，难免发生严重并发症，导致生活质量下降；而EMR和ESD术创伤小，术后患者痛苦小、并发症少、生活质量高。因此，比较患者的术后生活质量，内镜治疗较外科手术具有明显的优势。

六、 早期食管癌内镜下诊治前景和面临的问题

早期食管癌越来越引起人们的重视，要提高早期癌检出率，必须提高内镜诊断水平，不断完善和规范内镜诊断标准，相信随着内镜技术的发展，特别是内镜优化联合技术的发展，一定能够快速提高我国早期食管癌的诊断水平。目前我国早期食管癌仍以手术治疗为主，难免发生严重的并发症和不适，使患者术后生活质量下降。内镜下EMR和ESD的出现和迅猛发展使早期食管癌的内镜治疗成为可能。目前EMR仅限于肿瘤直径<2 cm的病变，ESD则能实现较大病变的一次性大块剥离，病变局部的残余癌灶和复发率也较低，因此EMR将逐渐被ESD所取代，但ESD为内镜下操作，操作难度较大，学习曲线较长，使其推广受到限制。ESD在早期食管癌的治疗上具有诸多优点，随着内镜设备的发展以及远期人工智能的普及，ESD将是早期食管癌的主要手段和研究方向。

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Progressofendoscopictreatmentforearlyandsuperficialesophagealsquamouscellcarcinoma

SunYifeng1;TangDongfang2;GaoWen2;LiZhigang1.1

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealCancer,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China;2DepartmentofThoracicSurgery,HuadongHospitalAffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200040,China

LiZhigang,Email:dr_lizhigang@163.com

Early esophageal cancer confined to the esophageal mucosa and submucosa without lymph node metastasis, including intra-mucosal and submucosal cancers. With the development of endoscopic techniques, the early diagnosis rate is going on increase. The application of endoscopic minimally invasive techniques in the treatment of early esophageal lesions not only achieves the same therapeutic effect as traditional surgical procedures, but also has the advantages of simply, safety and low risk; obviously improves the postoperative quality of life, which represents the future direction.

Esophageal early lesions; Esophageal squamous cell carcinoma； Endoscopic treatment; Early diagnosis; Indication; Complications

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.09

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科 上海交通大学食管疾病诊治中心1；200040 上海，复旦大学附属华东医院胸外科2

李志刚，Email: dr_lizhigang@163.com

2017-09-20)

周珠凤)

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