内镜黏膜下剥离术治疗黏膜肌层或下层食管癌的短期疗效分析

李斌 杨煜 孙益峰 华荣 叶波 顾海勇 李志刚

· 论著 ·

内镜黏膜下剥离术治疗黏膜肌层或下层食管癌的短期疗效分析

李斌 杨煜 孙益峰 华荣 叶波 顾海勇 李志刚

目的探讨内镜黏膜下剥离术(ESD)治疗黏膜肌层或黏膜下层侵犯食管鳞癌的指证选择和早期结果。方法收集上海市胸科医院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治疗的食管鳞癌患者资料，选取其中病理侵犯深度至黏膜肌层或黏膜下层(T1a-M3～T1b)的22例患者，病变位于食管中段16例，食管下段6例。分析患者的一般资料、术后并发症、综合治疗以及短期随访结果。结果22例食管鳞癌患者中，行R0切除10例(45.5%)；R1切除12例，其中基底切缘阳性3例，侧切缘阳性9例；标本病理分型T1a-M39例(40.9%)，T1b 13例(59.1%)。术后中位随访时间6.0个月，随访过程中并发食管狭窄行内镜下扩张术3例(13.6%)。术后再治疗患者7例，4例接受挽救性手术(其中1例为术后6个月复发后再次手术)，3例接受放化疗。手术切除情况与肿瘤浸润深度相关(P=0.0274)，与病变长度无相关性(P=0.2659)。结论ESD切除结合放化疗可作为黏膜肌层或黏膜下层侵犯早期食管癌的治疗选择，手术切除情况与肿瘤浸润深度密切相关，与病变长度无相关性。

早期食管癌； 黏膜肌层； 黏膜下层； 内镜黏膜下剥离术； 短期疗效

随着内镜诊断技术及人们对内镜筛查重视程度的提高，早期食管癌的检出率不断提高[1,2]。T1期浅表性食管癌不同分期在病理特点、治疗方案、远期疾病进程方面存在很大差异。食管癌黏膜内癌(T1a-M1、M2)病变局限、淋巴结转移率低，是国内外认可内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)治疗的绝对适应证[3，4]，其治疗效果满意、远期随访复发率低、生存期长；黏膜肌层或黏膜下浅层病变(T1a-M3、T1b-SM1)淋巴结转移率明显增高，有报道分析可达到11.8%～24%[5，6]，是ESD治疗的相对适应证，远期存在一定的复发风险，5年生存率亦有明显降低；而黏膜下中层及深层病变(T1b-SM2、SM3)由于存在较高的淋巴结转移率，并不被推荐采用ESD治疗，只在患者一般状况比较差、无法耐受手术或拒绝外科手术时采用，属ESD治疗的可拓展适应证。国内学者[4]认为，ESD术后病理提示黏膜下浸润深度>200 μm、有脉管浸润、低分化或未分化癌、垂直切缘阳性等是作为追加放疗和化疗及外科手术的指征。目前，针对黏膜肌层或黏膜下层食管病变ESD治疗以及术后再治疗方案选择上仍存有一定争议。本文回顾性分析了上海市胸科医院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治疗的74例患者的临床资料，其中属于食管癌侵犯黏膜肌层或黏膜下层病变22例，分析这组患者手术及后续治疗情况，总结短期随访结果，评估以内镜下治疗为主综合治疗黏膜肌层或黏膜下层食管癌的可行性。

资料与方法

一、 临床资料

1. 病例来源：收集上海市胸科医院食管外科2014年6月—2017年6月行ESD治疗的74例食管鳞癌患者的临床资料。

2. 病例纳入和排除标准

(1) 纳入标准：①病理侵犯深度至黏膜肌层或黏膜下层(T1a-M3～T1b)的患者；②术后病理明确均为食管鳞状上皮癌。

(2) 排除标准：区域淋巴结转移及合并消化道其他肿瘤患者。

3. 入选病例：根据病例纳入和排除标准，共入选22例食管鳞癌患者。其中男性18例，女性4例；年龄51～82岁，平均(65.9±9.0)岁；病变位于食管中段16例(72.7%)，食管下段6例。

二、 ESD治疗

1. 治疗前筛选：所有患者入院后行普通食管镜、超声内镜或卢戈液染色等检查，了解病灶的大小、浸润深度和性质等，并在内镜下给予巴黎分级。行胸腹部CT或PET扫描检查以排除区域淋巴结转移，对可疑早期食管癌及癌前病变者行ESD治疗。

2. 治疗方法：患者全身麻醉，气管插管，普通胃镜、卢戈液染色确定病变范围，超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)确定病变的浸润深度，再次判断是否为ESD指证。标志：用海博刀在距离病变边缘5 mm处正常黏膜烧灼出白色标志点。局部注射及黏膜切开：沿标志点给予足够黏膜下层注射生理盐水+亚甲蓝+1∶1 000 000肾上腺素，使黏膜充分隆起，使用爱尔博T型海博刀，设置参数：内镜电Q，电切效果3、切割宽度3、时间间隔3、电凝效果2、功率50，进行电凝标记，然后从远端处进行切割，并不断注水隆起，当局部切开后用钛夹绑手术用丝线夹住近端切开的黏膜，从体外牵拉丝线保持手术视野清晰，切除过程中反复用生理盐水+亚甲蓝+1∶1 000 000肾上腺素黏膜下注射，剥离过程中用肾上腺素盐水冲洗止血并以电凝止血，环形切开后逐步分离病变黏膜，牵拉丝线完整取出切除病灶。送病理：展开标本，卢戈液染色观察标本边缘着色情况，拍照，甲醛溶液浸泡固定后送病理检查。病理标本采用连续切片法，将标本进行全层病理检查。

三、 术后处理及随访

患者术后禁食1～2 d，常规补液、应用质子泵抑制剂，病灶切除较大的加用抗生素及止血药。观察有无皮下气肿及出血征象，随访胸腹部体征。如无特殊情况，次日流质饮食1 d，后由半流质逐步过渡至软食，1～2周后恢复正常饮食。术后第1和第3个月复查胃镜，观察创面愈合情况，同时行EUS检查明确病灶有无残留或复发，之后每半年随访1次；每半年至一年行颈胸部增强CT检查，了解食管病变及区域淋巴结转移情况。

四、 挽救性治疗

高危患者(包括手术切缘阳性、病理结果为低分化鳞癌)建议给予挽救性治疗。

1. 手术：胸腹腔镜辅助或机器人胸腹腔镜辅助下经颈胸腹三切口食管癌根治+胃代食管术(Mckoewn术)。

2. 放疗和化疗：放疗方案为总剂量50 Gy，25次分割，5 d/周；化疗方案为顺铂(70 mg·m-2·d-1，第1天和第29天)+ 5-氟尿嘧啶(700 mg·m-2·d-1，第1～4天和第29～32天)。放化疗过程中定期监测血常规和肝肾功能。

五、 统计学分析

结 果

一、 手术切除和病理分型

22例食管鳞癌患者中，R0切除10例(45.5%)；R1切除12例(54.5%)，其中基底切缘阳性3例，侧切缘阳性9例。标本病理分型T1a-M39例(40.9%)，T1b 13例(59.1%)。

二、 术后随访和治疗

术后随访时间0.9～19.9个月，中位随访时间6.0个月。随访过程中并发食管狭窄行内镜下扩张术3例(13.6%)。术后再治疗患者7例，4例接受挽救性手术(其中1例为术后6个月复发，行再次手术)，3例接受放化疗。本组患者随访过程中均未出现死亡病例，R1切除患者中有1例在随访6个月时出现局部肿瘤复发，行外科手术治疗后常规随访中。外科手术组与放化疗组中均未见复发病例(表1)。

三、 手术切除与肿瘤浸润、病变长度的关系

R0切除组与R1切除组的肿瘤浸润深度比较，差异有统计学意义(P=0.0274)；但两组间病变长度比较，差异无统计学意义(P=0.2659)(表2)。

表1 一般病例资料

表2ESD患者手术切除情况与肿瘤浸润深度和病变长度的关系

手术切除情况肿瘤浸润深度[例(%)]T1aM3T1b变长度(cm，x±s)R0切除(10例)7(70．0)3(30．0)2．6±0．8R1切除(12例)2(16．7)10(83．3)2．0±1．3统计量t=1．1445P值0．02740．2659

讨 论

早期食管癌是指病变局限于黏膜层和黏膜下层，不伴有淋巴结转移的食管癌。近年来，随着超声内镜、窄带成像及碘染色等内镜诊断技术的发展，早期食管癌在内镜筛查过程中检出率不断提高，为疾病早期治疗提供了良好时机[1,2,7,8]。早期食管癌常用的内镜切除技术主要包括内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)、ESD等。EMR技术最早是由切除结肠无蒂息肉的方法发展而来，日本内镜专家于20世纪90年代开始使用此技术治疗早期食管癌及胃癌，此后逐渐被欧美国家以致全世界所接受。日本食管协会制定的食管EMR的绝对适应证为病灶不超过黏膜肌层，范围<2/3周，长度<3 cm且数目<3个。有研究表明[9，10]，早期食管癌浸润深度为T1a-M1、M2层时，EMR术后5年生存率达到97%， 可以作为治疗的首选方式。但是EMR对于病灶长度>2 cm的病变只能分片切除，从而导致难以获得完整的组织学病理，影响术后病理的评估。对于病变范围不清或多发的复杂病变，EMR可能导致病变残留，从而导致复发率增加。Oyama等[11]自2000年开始将ESD引入早期食管癌的治疗，由于ESD手术方式的改进，ESD的有效性明显优于EMR，且基本可完成整块切除，得到完整的组织学病理，虽然ESD手术风险较EMR高，现仍然被公认为是目前治疗早期食管癌的首选方法[8]。

对于病变局限于T1a-M1、M2的早期食管癌患者来说，国内外多个内镜学会指南均推荐作为ESD手术的绝对适应证。而对于病变深度至T1a-M3～T1b的患者，目前尚无统一的治疗建议。《中国早期食管癌筛查及内镜诊治专家共识意见》[4]认为：病变侵犯黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(SM1)但未发现淋巴结转移，>3/4环周病变的患者可作为ESD治疗的相对适应证；对于病变浸润至黏膜下深层(T1b-SM2、SM3)、患者一般情况差、无法耐受或拒绝外科手术的可作为ESD治疗的扩展适应证。尤为重要的是，随着人口老龄化程度的增大，老年食管癌患者比例增加，相应的外科手术并发症发生率和病死率也明显增加，内镜下治疗深层早期食管癌可作为一个适当的选择。另一方面，放化疗也是治疗食管鳞状细胞癌的重要方式。一些研究表明，对于食管癌Ⅰ期及Ⅱ期患者，放化疗主要通过控制肿瘤局部和远处复发取得与外科手术相近的远期疗效。Murakami等[12]报道，对于表浅食管癌患者，放化疗可以取得70%的3年局部控制率和83%的3年生存率，这与传统外科手术疗效相当。

国外已有一些研究尝试将ESD联合放化疗作为黏膜下食管癌的治疗方式[13-16]。Mochizuki等[14]的研究发现，对于14例M3或T1b的患者，接受ESD联合放化疗后，经过平均45个月的随访，无一例出现复发、转移及食管癌相关性死亡。Lee等[15]报道了10例黏膜下食管癌患者，6例在ESD术后再次接受了食管切除术、3例接受了放射治疗、1例接受了化学治疗，平均随访22个月后均未发现复发及转移。Kawaguchi等[16]的研究认为，对于M3或T1b的食管鳞状细胞癌，ESD联合放化疗是一种有效而安全的治疗手段。

在我们的研究中，手术完整切除率(R0)较其他研究报道低，主要原因在于本研究入组患者均为T1a-M3～T1b患者，肿瘤病变浸润较深，增加了完整切除的难度。我们的研究中也发现手术完整切除率与肿瘤病变浸润程度密切相关，T1b患者R0切除率明显低于T1a-M3患者。同时，我们也发现R0切除率与病变长度并无明显相关性，提示病变长度并非ESD手术的绝对禁忌指证。国内学者[4]将黏膜下浸润深度>200 μm、有脉管浸润、低分化或未分化癌、垂直切缘阳性等作为追加放疗、化疗及外科手术的指征。所以，在我们研究中，对于肿瘤分化程度低、R1切除患者，均建议追加外科手术或放化疗，其中有2例R1切除患者和1例低分化鳞癌患者于1个月后行外科手术；有3例R1切除患者行局部病灶放疗；此外，R1切除患者中还有6例拒绝行进一步手术及放化疗干预，正在密切随访中。目前，除1例复发再手术患者外，其余患者随访均未发现肿瘤局部复发。因为随访时间有限，本研究尚不能证明ESD联合放化疗可作为深层早期食管癌治疗的首要选择，有待进一步长时间观察以及随机对照研究来证实。

Retrospectiveanalysisofshort-termresultsofendoscopicsubmucosaldissectioninthetreatmentofsuperficialesophagealcancerinvadingintothemuscularismucosaorsubmucosa

LiBin,YangYu,SunYifeng,HuaRong,YeBo,GuHaiyong,LiZhigang.

DepartmentofThoracicSurgery,SectionofEsophagealSurgery,ShanghaiChestHospital,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200030,China

LiZhigang,Email:zhigang.li@shchest.org

ObjectiveTo discuss the choices and early results of endoscopic submucosal dissection(ESD) treatment of muscularis mucosal or submucosal invasion of esophageal squamous cell carcinoma.MethodsThe clinical data of patients with esophageal squamous cell carcinoma undergoing ESD surgery in Shanghai Chest Hospital between June 2014 and June 2017 were reviewed. The pathological invasion of 22 cases is the muscularis mucosa or submucosa (T1a-M3-T1b). In 16 cases the lesions were located in the middle esophagus and 6 cases in the lower esophagus. The general information, postoperative complications, comprehensive treatment, and short-term follow-up results were analyzed.ResultsAmong 22 cases, 10 cases (45.5%) underwent R0 resection, and 12 cases underwent R1 resection, including 3 cases of basal margin positive, 9 cases of lateral margin positive; there were 9 cases (40.9%) of T1a-M3 of the pathological type of specimens, and 13 cases (59.1%) of T1b. The follow-up time was 0.9-19.9 months, and the median time was 6 months. 3 cases (13.6%) underwent endoscopic dilatation during esophageal stenosis. In 7 patients who were followed up for surgery, 4 patients

salvage surgery (1 case receiving recurrent surgery after 6 months), and 3 patients received radiotherapy and chemotherapy. Surgical resection was associated with depth of tumor invasion (P = 0.0274) and had no correlation with lesion length (P=0.2659).ConclusionsESD combined with chemoradiotherapy can be regarded as a good choice for the treatment of superficial esophageal cancer invading into the muscularis mucosa or submucosa. The resection rate is closely related to the depth of tumor invasion, and is not related to the length of the lesion.

Superficial esophageal cancer; Muscularis mucosa; Submucosa; Endoscopic submucosal dissection; Short-term result

10.3877/cma.j.issn.2095-8773.2017.04.04

200030 上海交通大学附属胸科医院胸外科 上海交通大学食管疾病诊治中心

李志刚，Email：zhigang.li@shchest.org

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2017-09-10)

周珠凤)

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