与敌共生

杨酱酱

在人类与微生物的战争中，我们一直试图将有害细菌斩尽杀绝。然而这种“铁腕镇压”不仅造成了耐药细菌的疯狂反击，还误伤了人体内的有益菌群。随着抗生素的研发越来越艰难，病菌的耐药性越来越强，我们也许应该停止这种剑拔弩张的对立，和“敌人”握手言和。

人体内存在大约1万种细菌，其中超过99%的细菌对人体无害。事实上，很多细菌能够给人体提供营养，优化免疫系统，防止情感障碍。人类是依赖于这些细菌的。而对于少数有害的细菌，我们一向是除恶务尽，对付这些细菌最有效的武器就是抗生素。

然而，服用抗生素常常引发胃部不适，这是因为，当我们杀死少数致病菌时，也一并杀死了好的细菌。如今，随着一代又一代医生为流鼻涕这样的小病开出抗生素，我们已经发现其导致的副作用远远超过了偶尔的肚子疼。

不加区别地清除细菌，可能导致过敏、肥胖、哮喘发病率的上升和其他问题。抗生素的这些不利影响，加上日益增长的抗生素耐药性的威胁，促使一些研究人员转变了对抗细菌的理念：是时候停止这场进行了近一个世纪、试图将细菌全部清除的战争了。如果可以在不杀死它们的情况下清除致病菌，就可以有效降低细菌耐药性，缓解药物过度使用，并完好保留对人体有益的菌群。这可能意味着要启用一些过去被遗忘的方法。如果说20世纪是由我们消灭致命病菌的能力所定义的，那么21世纪就是我们学会与细菌和平相处的时代。

19世纪末期，病菌被证明会导致疾病。自此，开始了人类与细菌近一个世纪的斗争。我们用消毒液除去食物、水和房屋中的细菌，用疫苗激活免疫系统，利用青霉素等化学武器杀死细菌，因而死于感染性疾病的人数至少减少了90%。我们理所当然地享有长寿，免受瘟疫和感染的困扰，然而这在人类历史上是绝无仅有的。

免受瘟疫和感染是需要付出代价的，可能导致免疫系统、代谢系统紊乱甚至精神问题。服用一剂抗生素就好像往地铁里扔一颗臭气弹，熏走罪犯嫌疑人的同时也赶走了普通人，而老鼠和蟑螂却泰然自若。

活下来的细菌会对我们的武器——抗生素，产生抵抗力。在美国，每年约有2.3万人死于耐药菌感染。尽管如此，那些关于“超级细菌”即将到来的传言还是有很多夸大的成分，因为这些耐药细菌的主要“攻击”对象是老年人或已经生病的人。但毋庸置疑的是，滥用抗生素会引起细菌耐药性增强，而我们寻得新的替代药品的速度又非常缓慢。

滥用抗生素不仅造成细菌耐药，还会引发其他问题

抗毒力疗法不仅为治疗感染提供了更多可选择的药物，还能在确实需要使用抗生素的时候提高其疗效。

如果能在不杀死细菌的情况下治疗感染，那细菌就没必要进化出耐药性。这种治疗方法叫做抗毒力疗法，它不仅为治疗感染提供了更多可选择的药物，还能在确实需要使用抗生素的时候提高其疗效。专家认为，如果我们不是每一次感染都使用抗生素，那么细菌对抗生素产生耐药性的速度就会变缓，我们就能在更长的时间内继续使用抗生素。

那么我们该怎么做呢？答案是在细菌造成坏的影响前阻止它们。致病菌需要“占领”人体内的特定部位才会造成感染;如果它们不能“占领”这个位置，就无法形成感染。

运用抗毒力疗法有望治疗下尿路感染——一种在女性中特别常见的疾病。大部分尿路感染由大肠杆菌引起，它们将用自己毛发状的菌毛黏附到细胞表面的糖类上。研究人员发现，如果给人类提供与细胞表面糖类物质结构相似的糖类作为诱饵，大肠杆菌会黏附在诱饵上而无法附着在细胞表面。这样，这些细菌就会随尿液排出体外。

一个针对患有顽固性尿路感染女性的小规模试验显示，在6个月内，使用单一糖类D-甘露糖的患者中仅有15%复发感染;使用抗生素的患者则有20%复发;而仅给予安慰剂的患者的复发率为61%。另一个试验显示，服用D-甘露糖溶液的患者，平均复发时间间隔超过6个月，而使用抗生素的患者仅间隔52天。

还有研究发现，当对进行过D-甘露糖治疗的患者再次使用抗生素时，抗生素的疗效增强了。因为在无抗生素的环境中，对抗生素敏感的常规菌株比耐药菌株的适应性更强，这些常规菌株能竞争到更多资源，数量远远大于耐药菌。这就意味着，当实在需要使用抗生素时，因为极大部分细菌都是容易被杀死的常规菌，抗生素就变得更有效。研究人员对细菌样本进行检测时发现，使用D-甘露糖后，细菌对抗生素的敏感性增加，而其产生的副作用很小。

更高级的阻断剂也正在研发中。来自美国华盛顿大学的科学家研发出一种更有效的、能在人体内停留更久的合成甘露醇衍生物，只要使用很小的剂量就能产生良好的疗效。老鼠实验的结果显示，一剂药可阻断大肠杆菌感染至少三天，并在6小時内开始清除已存在的感染。同时，由于这种药物仅仅是阻断大肠杆菌而不是杀死它们，细菌没必要进化出耐药性，在尿道里存在的有益菌也可以安全地保留下来。这项研究产生的潜在影响是巨大的：仅仅在美国，每年针对尿路感染开出的抗生素处方就多达2500万份，并且，其中超过一半的患者会复发。药物的开发者认为，阻断剂将掀起一场免抗生素疗法革命。

D-甘露糖治疗尿路感染的原理

随着耐药性问题日益严重，被遗忘多时的抗毒素疗法正在被重新审视。

如果不能阻止细菌繁殖，另一被遗忘多时的方法是抗毒素疗法。这种方法通过中和细菌分泌的毒素，以阻止其破坏细胞和汲取营养。19世纪80年代，德国细菌学家埃米尔·冯·贝林和其日本同事北里柴三郎首次应用这一方法。他们将致死量的白喉毒素和破伤风毒素注入动物体内，提取出动物体产生的抗毒素，用以治疗病人。这种方法最终将白喉和破伤风感染的死亡率降低了一半，并为贝林赢得了首届诺贝尔生理学或医学奖。但是，在抗生素出现之后，抗毒素疗法几乎被抛弃了。endprint

一位细菌学家说：“抗生素疗法太过成功，以至于很多其他治疗方法都被遗忘了，导致我们现在缺乏其他可供选择的治疗方法。”随着耐药性问题日益严重，抗毒素疗法正在被重新审视。

在治疗腹泻上，抗毒素疗法也具有很大潜力。在美国，每年有近3万人死于艰难梭菌引起的腹泻。这种细菌的感染通常发生在进行抗生素治疗的住院期间。解决办法通常是加大抗生素的使用量，但其中1/4的病人会再次感染。在最近的实验中，如果同时给病人使用一种可中和艰难梭菌毒素的药物，则几乎可以将复发率降低一半。麻烦的是，这种治疗方法并不一定能降低因感染造成死亡的风险。然而，也有学者认为，抗毒素疗法的概念是正确的，并相信下一代抗毒素药物将覆盖更多的菌株并更加有效。

我们有理由对抗毒素疗法抱有希望。已有实验室针对金黄色葡萄球菌（其耐甲氧西林的菌株就是臭名昭著的MRSA）研制出了抗毒素，并证明其可以有效阻止老鼠的发病和死亡。目前，这种抗毒素正在试验中，以测试它是否能帮助使用呼吸机的病人防治由金黄色葡萄球菌引发的肺炎。

感染所导致最致命的结果往往不是由感染本身造成的，而是因为过度刺激免疫系统引发的紊亂。

还有一种方法是从致病菌和免疫系统之间的关系入手，但这很棘手。在百万年“猫鼠”游戏中，人和细菌共同进化。细菌隐藏自己，而人体免疫系统努力找到并消灭它们。于是细菌进化出新的躲藏方式。以金黄色葡萄球菌为例，它可以将自己藏进人体的蛋白质内。人体免疫系统会自动忽略自身组织，因此藏起来的金黄色葡萄球菌就无法被发现。

有一些研究试图揭露这种伪装，但对于这些善于隐藏的细菌，更有效的方法却是反其道而行之——故意隐藏细菌。感染所导致最致命的结果往往不是由感染本身造成的，而是因为过度刺激免疫系统引发的紊乱，感染性休克是其中最严重的一种情况。在美国，每年因其导致的死亡人数超过死于癌症的人数。

很多有害菌的细胞壁都具有一种叫作内毒素的微粒。尽管内毒素的名字听起来很邪恶，它本身并不会对人体造成伤害。但是大量的内毒素分子可能会过分刺激人体免疫系统，引发剧烈的炎症反应，严重时可导致感染性休克。研究表明，缺乏感知内毒素基因的小鼠，在受到感染时更不容易死亡（尽管它们在一开始更容易被感染）。实验中，多重耐药不动杆菌造成感染性休克导致小鼠死亡。但是，当对被感染的小鼠使用了可以阻止内毒素生成的实验药物后，其死亡率大幅度下降。由于细菌的其他标志物比起内毒素来说，激起的机体免疫反应更温和，老鼠的免疫系统最终会打败感染，且又不至于因免疫反应过于激烈而导致休克。该药物的人体试验将在几年后开展。

细菌内毒素可能会引发过激的免疫反应，造成高烧、低血压、凝血异常等症状，严重时可导致感染性休克

如果我们能操控病菌间的沟通过程，就能在不杀死病菌的情况下阻止感染。

另一个阻止细菌而不杀死它们的方法，是切断它们之间的信息传导。对很多种细菌而言，由和平的 “草食动物”转变成侵略性的“捕食者”是一个共同的决定。这一过程是由所谓的群体感应基因启动的。这种基因只有在有足够的同类个体聚集在一起时才会发挥作用。如果能截获这些基因发出的信号，细菌就不会发起攻击。

专家表示，这种方法很具吸引力，因为它具有很宽的抗菌谱。一般来说，一种群体感应阻断剂可以阻止很多种细菌产生完整的毒素。在老鼠的实验中显示这种方法是有效的。但这种方法也存在一个问题，如果阻断剂效果太强，可能会起反作用。因为能抵抗群体感应干扰剂的细菌更易存活和造成危害。而这种药物也许会无意地筛选出在没有群体感应的情况下也可以持续分泌大量毒素的超级细菌。

最近一项研究发现，当一种细菌处于不利的生存环境下，群体内部会分泌某种信号分子进行“沟通”，集体进入休眠状态。研究人员认为，如果我们能操控这种沟通过程，就能在不杀死细菌的情况下阻止感染，而这种方法基本不会产生耐药性。

上述所有方法都不是万全之策，但至少能提供给我们选择的空间，有助于提高目前所用抗生素的疗效，让人类少受疾病的影响。这就是它们的实际价值所在。“我们必须在更广泛的背景下重新考虑抗生素的使用，” 一位微生物学家说，“我们不想扰乱微生物和造成额外的损伤。”

如果不重新评估抗生素的使用，我们以后可能死于细菌性瘟疫或者其他小疾病。肥胖、脂肪肝、糖尿病、关节炎、炎症性肠病、多发性硬化症、哮喘，以及焦虑和抑郁等都被证实与滥用抗生素有关。如果我们丧失了对抗感染的能力，享受现代生活完全就是不可能的了。然而我们又依然需要维持微生物种群，这对于我们的健康和福祉来说至关重要。是时候学会与细菌和平共处了。

抗生素会对人体造成伤害吗？

以前，人们会认为抗生素是最安全的药物之一，因为它在杀死细菌或抑制细菌繁殖的同时不会损害人体细胞。医生有时会在没什么必要的情况下（如病毒感染）开出抗生素处方，理由是——“它们不会对人体造成伤害。”

然而现在，人们逐渐意识到，抗生素是会对人体造成伤害的，不仅仅是因为它会导致细菌耐药性。因使用抗生素造成的腹泻和过敏屡见不鲜。使用抗生素特别容易造成艰难梭菌增殖，引发严重腹泻，而这种细菌每年仅仅在美国就会造成约3万人死亡。

但微生物研究者认为，滥用抗生素的代价远不止于此。举个例子，丹麦的一项研究表明，那些在15年间使用抗生素达到5次以上的人，比使用抗生素仅1次或没有使用抗生素的人得2型糖尿病的风险高很多。

抗生素还会影响人体内的健康菌群。最近的一些研究发现，肥胖、炎症、免疫紊乱甚至抑郁，都与肠道菌群失衡有关。现已证明，抗生素的使用，特别是在儿童时期使用，是引起上述问题的风险因素。

从某种意义上说，肥胖与抗生素之间的联系不算是最新发现。从20世纪40年代开始，抗生素就被用于家禽家畜的育肥。而早在1955年就有研究发现，在人类中也有抗生素引发肥胖的现象。但其机制一直是未解之谜，而人们也没有兴趣追查下去。人们理所当然地认为，细菌是人类的敌人，抗生素能清除它们，所以抗生素就是好东西。

直到最近十年，才有科学家猜测，肠道菌群在人体免疫系统、神经系统等的发育中起到重要作用。而越来越多的研究显示，患糖尿病、精神病、焦虑、抑郁、肥胖等疾病的风险高低与抗生素的使用相关，这一猜测也得到了证实。

关于人体内细菌的平衡，还有许多未知的领域，但是我们现在已经知道，不断打乱菌群平衡是鲁莽甚至危险的。这也推动了抗生素替代疗法的需求，即使不是因为细菌耐药性的威胁，为了保持健康，我们也要发掘新的疗法。

基因编辑能否使致病菌变得无害？

另一个解除有害菌的“武器”而不杀死他们的方法是，破坏引起细菌攻击的基因。但如今基因编辑技术的大步发展，为什么没有更多的人来尝试这一方法呢？

问题在于，细菌常常携带很多种致病基因，并形成各种各样的组合。专家称，仅针对单一的基因或致病因素可能是徒劳的，除非这个基因是所有致病因素的关键，否则细菌还是会造成感染。敲除某个非关键基因可能是无效甚至是有害的。

最基本的问题是，微生物拥有难以置信的多样性。两株来自同一肠道菌群的大肠杆菌可能仅有40%的基因相同。就基因相似度而言，人类和香蕉之间的亲缘关系都比这些细菌之间的关系更亲密。而相比之下，人类之间在遗传学上有超过99.5%完全相同。若只针对细菌中的某个基因进行编辑，只能改变一小部分有害细菌，而它们又很快会被突变体和未经基因编辑的其他菌株所取代。endprint