小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中的循证药物经济学评价

王 凯 杨珍珍 韩 晟 郑丽英 田 夏 刘雪丽 王淑梅 史录文

小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中的循证药物经济学评价

王 凯1,2杨珍珍1,2韩 晟2,3郑丽英2田 夏2刘雪丽2王淑梅1史录文2,3

目的评价小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中的经济性。方法计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台，收集在常规治疗基础上加用小牛血清去蛋白注射液或依达拉奉注射液治疗缺血性脑卒中的随机对照试验，利用间接比较的Meta分析对小牛血清去蛋白注射液（试验组）和依达拉奉注射液（对照组）治疗缺血性脑卒中的临床效果进行比较，根据Meta分析的结果选择成本-效果分析法或最小成本分析法，比较两者的经济性。结果本研究共纳入26篇文献，共计2765例患者。间接比较的Meta分析结果显示，试验组与对照组的临床效果无显著性差异[OR=0.83，95%CI（0.54,1.31）]；最小成本分析结果显示，试验组与对照组的药物治疗费用分别为2391.76元和3761.24元，试验组与对照组费用差为1369.48元，试验组具有经济性。结论小牛血清去蛋白注射液对比依达拉奉注射液在治疗缺血性脑卒中方面更具有经济性，但仍需大样本、高质量研究对其临床效果进行进一步验证。

小牛血清去蛋白注射液；依达拉奉注射液；缺血性脑卒中；间接比较Meta分析；最小成本分析

缺血性脑卒中（ischemic stroke,IS）又称脑梗死或中风，具有高发病率、致残率、复发率和死亡率的特点。2013年全球疾病负担数据显示（GBD），全球缺血性脑卒中的发病率女性为98.85/10万人，男性为132.77/10万人；在我国，缺血性脑卒中年平均发病率为145.5/10万人，复发率为8.47%[1-2]。目前，根据相关研究和指南建议，对于缺血性脑卒中的治疗主要包括手术治疗和药物治疗，手术治疗主要包括颈动脉内膜剥脱术和颈动脉血管内支架成形术；药物治疗包括抗凝治疗、溶栓治疗、抗血小板凝集治疗、神经保护治疗和中医药治疗等[3-5]。小牛血清去蛋白注射液主要药理活性物质是磷酸肌醇寡糖和小分子肽，能在应激状态下提高细胞对葡萄糖和氧的利用，提高代谢水平，显著延长缺血缺氧细胞的生存时间，改善能量代谢，同时促进供血，临床已证明小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中有较好的疗效[6-8]。

本研究选取临床上常用且指南推荐使用的依达拉奉注射液作为对照，通过预检索未发现小牛血清去蛋白注射液与依达拉奉注射液直接比较的相关研究，故本研究使用间接比较的Meta分析方法对两药的疗效进行比较。并从医疗保险支付方角度，对小牛血清去蛋白注射液治疗缺血性脑卒中进行药物经济学评价，旨在为临床应用与准入决策提供科学依据，以促进合理用药及卫生资源的合理配置。

1 研究方法

1.1 循证疗效评价

1.1.1 文献纳排标准①国内公开发表的随机对照试验，语言限定为中文。②符合全国第四届脑血管病学术会议制定的缺血性脑卒中疾病诊断标准，并经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）证实的患者[9]，不限年龄、性别。③试验组采用小牛血清去蛋白注射液联合常规治疗或依达拉奉注射液联合常规治疗，对照组采用常规治疗。④结局指标为临床治疗的总有效率：按照1995年全国第四届脑血管病会议制定标准进行疗效评价。临床疗效包括基本痊愈（神经功能缺损评分减少91%～100%）、显著进步（神经功能缺损评分减少46%～90%）、进步（神经功能缺损评分减少18%～45%）、无效（神经功能缺损评分减少＜18%或增加）。以基本痊愈、显著进步和进步计算总有效率[9]。⑤排除试验设计有明显错误、缺陷或经相关查询提供资料不详的文献；排除未进行组间均衡性比较，基线资料不可比的文献。

1.1.2 文献检索策略计算机检索中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、中文期刊全文数据库和万方数据知识服务平台。中文检索词包括“中风”“脑梗死”“缺血性脑卒中”“小牛血清去蛋白注射液”“依达拉奉注射液”。小牛血清去蛋白注射液的检索时间为2015年3月1日至2017年6月1日，2015年 3月 1日之前的相关研究来自于已发表的Meta分析；依达拉奉注射液的检索时间为2014年1月1日至2017年6月1日，2014年1月1日之前的相关研究来自于已发表的Meta分析[10-11]。

1.1.3 文献筛选及资料提取由两名研究人员相互独立地按照纳排标准，对文献的篇名、摘要进行筛选，剔除不相关的文献。随后通过阅读全文，排除不符合本研究方案的文献，并记录排除原因。最后由两名研究人员对筛选出的文献进行交叉核对，意见不一致时通过讨论或征求第三位研究人员的意见协商解决。文献纳入后使用Excel 2013软件设计资料提取表提取文献中的关键信息。

1.1.4 文献质量评价采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0提供的评价标准，共包括6个方面：随机序列生成、随机分配方案是否隐藏、患者及干预措施者盲法、不完整性结局报告、选择性报告和其他偏倚，分别对纳入文献是否存在选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚或报告偏倚。使用RevMan 5.3软件对纳入的研究进行质量评价。

1.1.5 统计学分析本研究使用ADDIS 1.16.8软件对纳入的研究进行间接比较的Meta分析。由于效果指标为二分类变量，使用比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示效应量的大小。由于小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液无直接比较的研究，故本研究在一致性模型下进行分析。分析之前需进行收敛性检验，以验证结果的稳健性，潜在的标志缩减参数越接近于1，说明结果的稳健性越好。

1.2 经济性评价

1.2.1 研究角度及目标人群本研究从医疗保险支付方角度进行分析，目标人群为符合缺血性脑卒中的诊断标准并经CT或MRI证实的患者。

1.2.2 干预措施试验组的治疗方式为小牛血清去蛋白注射液联合常规治疗，对照组的治疗方式为依达拉奉注射液联合常规治疗。其中小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉的用药剂量、疗程时间等均来自于Meta分析所纳入的文献。

1.2.3 成本及效果数据效果数据来源于 Meta分析纳入研究中所报告的有效率。药物经济学成本包括直接成本、间接成本和隐形成本，直接成本又包括直接医疗成本和直接非医疗成本。由于直接非医疗成本、间接成本和隐性成本难以测量，本研究只考虑直接医疗成本，假设患者的来源、基本情况和主要症状相近，临床上检查费、挂号费等一致，故本研究的成本只包括药品成本，成本数据来源于华招招标网公布的全国各省市的中标价格。其中，小牛血清去蛋白注射液、依达拉奉注射液的成本数据见表1。

表1 小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的成本数据

1.2.4 基础分析根据间接比较的Meta分析结果，选择合适的经济学评价方法。若小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液治疗缺血性脑卒中效果无显著差异，则选择最小成本法分析两者的经济性；若两药在治疗缺血性脑卒中效果存在显著性差异，则选择成本-效果分析比较两者的经济性。

1.2.5 敏感性分析采用单因素敏感性分析检测经济性分析结果的稳健性。进行敏感性分析的因素主要包括小牛血清去蛋白注射液的药品价格、日剂量和治疗时间。根据药品费用的各省市中标价格，选取小牛血清去蛋白注射液的药品价格上下浮动10%；小牛血清去蛋白注射液日剂量、治疗时间的浮动范围根据Meta分析所纳入的研究确定，范围大小由所纳入研究的上下限确定。

2 结果

2.1 循证疗效评价结果

2.1.1 文献纳入结果及特征按照相应检索式进行各数据库检索，初检共检索到关于小牛血清去蛋白注射液相关临床研究文献82篇，去除重复文献后剩余28篇，根据纳入和排除标准进行筛选，纳入5篇，根据Meta分析补充文献6篇，最终纳入11篇，共计1265例患者（表2，图1）。初检共检索到关于依达拉奉注射液的相关临床研究文献4226篇，去除重复文献剩余1457篇，阅读题目、摘要和全文，并按纳入和排除标准，纳入8篇，根据Meta分析补充纳入7篇，最终纳入文献15篇，共计1500例患者（表2，图1）。

表2 纳入26篇文献的基本信息

2.1.2 文献质量评价与发表偏倚小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的相关文献共纳入26篇，纳入文献中有 8篇采用随机数字表进行分组，其余研究均未报告随机序列生成的具体方法，但研究中试验组与对照组基线资料具有可比性。所有研究均未报告随机隐藏设置及实施；1项[33]研究明确说明未使用双盲设计，其他研究均未报告盲法的使用情况；所有纳入的研究在试验期间均未报告脱落情况，没有选择性报告。根据文献的风险偏倚评价结果，文献的总体质量偏低（图2-3）。

2.1.3 临床效果由收敛性检验结果可见，在一致性模型下，潜在的标志缩减参数均接近于1，说明模型收敛性好，结果的稳健性较好，见表3。

图1 文献纳入流程图（左为依达拉奉注射液，右为小牛血清去蛋白注射液注射液）

图2 纳入的26篇文献风险偏倚百分比

图3 文献风险偏倚总结

表3 收敛性检验

在一致性模型下，小牛血清去蛋白注射液联合常规治疗治对比依达拉奉注射液联合常规治疗的临床总有效率，差异无统计学意义[OR=0.83，95%CI（0.54,1.31）]，见图4。

图4 一致性模型分析中的OR值及95%CI

2.2 最小成本分析间接比较的 Meta分析结果显示，小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的临床总有效率无显著性差异，故采用最小成本法进行经济学评价。根据纳入的文献确定小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的用法用量，其中小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的日剂量分别为20 ml+250 ml 0.9%氯化钠注射液（1次/d）和30 mg+100 ml 0.9%氯化钠注射液（2次/d），两组治疗时间均为 14 d。计算其治疗结束后小牛血清去蛋白和依达拉奉注射液用药费用分别为 2391.76元和3761.24元，药品费用差为1369.48元，得出小牛血清去蛋白注射液更具有经济性（表4-5）。

2.3 敏感性分析采用单因素敏感性分析检验结果的稳健性。假设：①小牛血清去蛋白注射液的药品价格上下浮动 10%；②小牛血清去蛋白注射液每日用量的浮动范围为4～6支；③小牛血清去蛋白注射液使用疗程14～21 d浮动。单因素敏感性分析结果显示，不论小牛血清去蛋白注射液的药品价格、每日用量及治疗时间在范围内如何浮动，产生的总费用均比依达拉奉低，表明分析结果较稳健（表6）。

3 讨论

本研究采用间接比较的Meta分析法，实现了小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的间接比较，通过最小成本分析比较了两者的经济性，可为患者临床用药提供参考。Meta分析结果显示，小牛血清去蛋白注射液联合常规治疗对比依达拉奉注射液联合常规治疗的临床效果无显著性差异，但在药品成本上，患者使用小牛血清去蛋白注射液每个疗程可节省1369.48元，说明小牛血清去蛋白注射液更具有经济性。

同时，本研究也存在一些不足：①成本只考虑缺血性脑卒中患者采用小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉注射液的药品成本，未考虑相关的检查费用、住院费用以及不良反应处理费用等，还需要进一步研究获得更为准确的经济性分析；②两组纳入文献中各常规治疗方式并不完全相同，可能会使比较结果产生偏倚；③文献的总体质量偏低，仍需大样本和高质量研究对临床效果进行进一步验证。

表4 0.9%氯化钠注射液的使用成本

表5 小牛血清去蛋白注射液和依达拉奉的药品总成本

表6 单因素敏感性分析表

4 结论

基于已发表的文献，假定各研究常规治疗相同，入组患者基线差异无统计学意义的前提下，小牛血清去蛋白注射液联合常规治疗和依达拉奉注射液联合常规治疗对于缺血性脑卒中患者的临床效果无显著性差异。在临床疗效差异不显著的基础上，缺血性脑卒中患者使用小牛血清去蛋白注射液比使用依达拉奉注射液更具有经济性。

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Evidence-based pharmacoeconomics evaluation of deproteinised calf serum injection on cerebral infarction

Wang Kai Yang Zhenzhen Han Sheng Zheng Liying Tian Xia Liu Xueli Wang Shumei Shi Luwen

ObjectiveTo perform economic evaluation of deproteinised calf serum injection on cerebral infarction.Methods This analysis was conducted using a mixed methods approach combining published literature.Network Meta-analysis was conduct to compare the clinical effect between deproteinised calf serum injection and edaravone injection on cerebral infarction and then select cost-effectiveness analysis or cost-minimization analysis for economic evaluation.Results26 eligible randomized clinical trials(RCTs) enrolling 2765 participants were included.Network Meta-analysis reveled that there were no significant difference between deproteinised calf serum injection and Edaravone injection on clinical effect[OR=0.83，95%CI(0.54,1.31)].The cost-minimization analysis showed that,the cost of two therapy strategies were as follows:deproteinised calf serum injection 2391.76 yuan,Edaravone injection 3761.24 yuan,respectively.The cost difference between the experimental group and the control group was 1369.48 yuan,and the experimental group was economical.ConclusionDeproteinised calf serum injection is considered more economical, but we need more strictly-designed and RCTs of large-scale sample to support our conclusion.

Deproteinised calf serum injection;Edaravone injection;Cerebral infarction;Network Meta-analysis;Cost-minimization analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.11.002

1河北医科大学第二医院，河北石家庄 050000

2北京大学医药管理国际研究中心，北京 100191

3北京大学药学院，北京 100191

王凯（1993.1-），硕士研究生，药剂学专业

王淑梅，E-mail：shumei-wang@163.com；史录文，E-mail：shilu@bjmu.edu.cn