尼麦角林与西坦类药物治疗血管性痴呆疗效比较的Meta分析

刘 丽 黄晓江 邹 潇 王蜀鄂

(武汉大学医院内科，湖北 武汉 430072)

尼麦角林与西坦类药物治疗血管性痴呆疗效比较的Meta分析

刘 丽 黄晓江1邹 潇 王蜀鄂

(武汉大学医院内科，湖北 武汉 430072)

目的探讨尼麦角林与西坦类药物治疗血管性痴呆(VD)患者的临床疗效比较。方法通过检索自1996年1月至2016年1月各大中英文数据库，对所有相关研究的文献进行评价及筛选，从最终纳入的研究中提取数据资料，使用Stata/SE软件进行Meta分析。结果最终选取8篇相关研究进行Meta分析，共646例患者，实验组319例，对照组327例。实验组予以尼麦角林，对照组予以西坦类药物治疗。相比于奥拉西坦，尼麦角林可显著提升VD患者简易精神状态量表(MMSE)评分；与阿尼西坦和吡拉西坦相比，尼麦角林可显著提升VD患者MMSE评分,但对患者的日常生活能力(ADL)量表评分无显著改变；结论与西坦类药物相比，使用尼麦角林治疗VD患者可显著改善患者的精神状态，提高认知功能。

血管性痴呆；尼麦角林；Meta分析

血管性痴呆(VD)是由脑血管病及其危险因素引起的认知功能障碍综合征〔1〕。流行病学调查显示〔2〕,VD占痴呆的构成比为30.6%，我国社区≥55岁人群的VD患病率为0.8%，每年发病率为0.27/100人，死亡率为14.6/100人。由于认知功能障碍的致病机制复杂，至今尚无特效治疗手段。广泛应用于临床的胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏)、兴奋性氨基酸受体拮抗剂(美金刚)、脑代谢赋活剂(西坦类药物)、中药(银杏叶提取物)等药物虽然对VD的认知症状有益处，但对总体功能或临床获益不明显〔3～5〕。尼麦角林是一种脑血管病患者常用的扩管类药物，有研究显示其能改善VD 患者的认知功能〔6〕。本研究旨在运用循证医学方法，结合GRADE 系统对当前公开发表的尼麦角林与西坦类药物治疗VD的比较研究进行客观评价和综合分析，为尼麦角林在VD的临床应用提供有效的参考依据。

1 资料和方法

1.1文献检索 检索1996年1月至2016年1月中国知网、万方、维普、Cochrane Library、EMbase、Elsevier ScienceDirect、PubMed。数据库公开发表的相关研究的文献。检索关键词：①英文为“Dementia”,“Vascular”,“Nicergoline”；②中文为“痴呆”、“血管性”、“尼麦角林”。

1.2研究及排除标准

1.2.1研究类型 以论著形式发表的随机对照研究(RCT)。

1.2.2研究对象 符合中华医学会神经病学分会2010年编写的《中国痴呆与认知障碍诊治指南》〔7〕和美国精神病学会的《精神疾病诊断与统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)〔8〕中VD的诊断标准：(1)符合痴呆的标准；(2)有脑血管病变的证据；(3)痴呆和脑血管病之间有因果关系。

1.2.3干预措施 实验组予以尼麦角林、对照组予以西坦类药物(奥拉西坦、阿尼西坦、吡拉西坦等)治疗。

1.2.4测量指标 治疗前后采用简易精神状态量表(MMSE)和日常生活能力(ADL)量表评估患者的认知功能和日常能力〔9〕。

1.2.5排除标准 ①总体样本量偏低(n≤20)；②无法获取全文；③未涉及临床试验；④研究对象未排除以下患者：活动性癫痫、有严重的心、肝、肾、造血系统疾病、精神病患者、伴有严重的神经缺损患者；⑤重复性研究。

1.3质量评价

1.3.1偏倚风险 根据Cochrane协作组提供的系统评价手册5.0.2〔10〕版偏倚风险评估标准评估纳入的RCT。对以下方面进行评价：①随机分配方案的产生；②分配方案的隐藏；③盲法的实施；④结果数据的完整性；⑤无选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。

1.3.2证据质量 应用GRADE系统推荐分级方法评价证据质量及推荐等级〔11〕，根据效应估计值的确信程度分为高质量、中等质量、低质量、极低质量证据。对该类证据的信心会因以下5个因素降低〔11,12〕：①研究结果的不一致；②结果不精确；③间接证据；④研究的局限性；⑤发表偏倚。

1.4资料提取 使用交叉-核对法提取所纳入的随机对照实验中的相关数据，避免人为的录入失误〔13〕。面临涉及多组研究的RCT时，仅提取与本研究相关的试验组。如发现纳入研究之间数据单位不一致的情形，则换算成相同的单位。提取资料包括：①题名、第一作者、发表时间；②研究对象的基本资料；③干预药物、剂量、用法及试验方法；④随访情况及失访处理；⑤各种连续性资料的均数、标准差及二分类资料的百分比；⑥MMSE及ADL量表评分结果。

1.5统计学方法 使用Stata/SE12.0软件进行分析，计量资料采用标准均数差(SMD)、95%可信区间(CI)表示效应量结果；计数资料采用比值比(OR)、95%CI表示效应量结果〔14〕；采用统计量I2反映异质性在总体变异效应量中所占的比重〔15〕。对各研究间的异质性采用χ2检验，如Pgt;0.10,I2lt;50%表示各研究结果无显著异质性，可采用固定效应模型合并分析；若P≤0.10,I2≥50%表示各研究结果之间存在显著异质性，可采用随机效应模型去除异质性后合并分析，根据具体情况采用亚组分析或描述性分析，并探寻异质性来源〔16〕。根据荟萃分析结果绘制森林图，如纳入RCT数量较多则采用Begg法、RCT数量较少则采用Egger法检验本次研究的发表偏倚性〔17〕。

2 结 果

2.1纳入研究的检索流程 初步检索到98篇相关文献，中文82篇、英文16篇。最终纳入8篇进入本次Meta分析〔18～25〕，共646例患者，实验组319例；对照组327例。两组年龄、性别构成、干预措施及疗程等基线资料均无统计学差异。各RCT的基本特征见表1。文献筛选流程见图1。

2.2纳入研究的质量评价 本研究纳入的8篇RCT中均明确描述了随机分组的产生过程，2篇〔18,22〕未隐蔽分组，1篇〔23〕未对患者施行盲法，3篇〔18,21,23〕未对结果实施盲法，2篇〔19,23〕数据不完整，1篇〔19〕存在选择性报道，4篇〔18,21,24,25〕存在少许其他偏倚(施治药物由制药公司提供)。对所纳入RCT进行证据质量分级：1篇文献〔25〕为高质量，其余7篇〔18～24〕均为中等质量。

表1 纳入研究的基本特征

图1 文献检索流程

2.3MMSE的差异性 治疗后MMSE评分I2=28.1%、P=0.204，说明各研究之间无显著异质性，但结合对照组干预药物的不同，将RCT分为3个亚组进行进一步Meta分析。如图2所示，奥拉西坦亚组：I2=41%、P=0.193、SMD=0.35、95%CI=(0.02,0.68)；阿尼西坦亚组：I2=57.3%、P=0.071、SMD=0.44、95%CI=(0.22,0.66)；吡拉西坦亚组：I2=0.0%、P=0.396、SMD=0.47、95%CI=(0.17,0.77)；采用Egger法评价发表偏倚性，其中阿尼西坦亚组结果：bias_P=0.392、bias_95CI=(-62.8340 7,78.574 68)，说明发表偏倚程度较低。综上所述，相比于3种西坦类药物，使用尼麦角林治疗VD患者可提升其MMSE评分。

2.4ADL量表的差异性 6篇RCT〔19,21～25〕对两组患者接受治疗后ADL量表评分进行了报道。I2=84.0%、P=0，说明各研究之间存在一定异质性，考虑对照组干预药物的不同，将RCT分为两个亚组进行进一步Meta分析。如图3所示，阿尼西坦亚组：I2=86.6%、P=0、SMD=0.18、95%CI=(-0.43,0.80)；吡拉西坦亚组：I2=88.6%、P=0.003、SMD=0.03、95%CI=(-0.87,0.92)。本Meta分析采用Egger法评价发表偏倚性，其中阿尼西坦亚组结果：bias_P=0.225、bias_95CI=(-15.802 97,37.088 93)，说明发表偏倚程度较低。综上所述，相比于阿尼西坦，使用尼麦角林治疗VD患者对其ADL量表评分不产生显著改变。

图2 尼麦角林对于VD患者简易精神状态量表差异性的森林图

图3 尼麦角林对于VD患者ADL量表的差异性森林图

3 讨 论

VD是由一系列脑血管因素( 缺血性、出血性、急慢性缺氧性脑血管病等)引起的临床综合征，主要表现为记忆力下降，认知功能如定向、注意、言语、视空间功能、执行功能、运动控制等下降。认知功能的下降严重影响了患者的社会功能和ADL，使患者生活质量降低。脑血管病变引起脑组织缺血缺氧性损害，引起相关脑区域的神经突触改变，可能是导致VD患者认知功能障碍的原因〔26〕。尼麦角林是一种麦角生物碱，具有α1受体阻滞作用，可扩张脑血管、降低脑血管阻力，增加脑血流量；通过抑制腺苷酸环化酶活性，减少ATP的分解，增加脑细胞对氧和葡萄糖的摄取和利用，从而改善脑细胞能量代谢〔27〕。通过抑制神经元突触的乙酰胆碱酯酶活性，抑制乙酰胆碱的分解,提高纹状体和大脑皮质乙酰胆碱的水平〔28〕；可增加脑内多巴胺转导〔6〕及纹状体和皮质细胞内磷酸肌醇的转导〔29〕，从而改善其认知和学习功能。该药还可拮抗血小板活化因子的作用，抑制血小板和红细胞的聚集，增加红细胞变形能力，降低血黏度〔30〕。血液流变学的改变,也有利于增加脑细胞的供氧,促进脑细胞的代谢,改善脑细胞的功能，从而发挥抗VD效果。虽然关于尼麦角林应用于VD领域的研究较少，但其在脑血管病患者中应用较广泛，可改善急、慢性脑血管病和代谢性脑供血不足，从而可以用于VD的早期治疗。本研究说明与西坦类药物相比，尼麦角林虽未发现具有更显著改善VD患者生活自理能力的疗效，但可改善VD患者的精神状态，提高认知功能，改善患者的生活质量。对于脑血管病患者，早期应用尼麦角林不仅可改善其后遗症状如头昏、头痛等，也可减轻其VD的严重程度。

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〔2017-03-11修回〕

(编辑 袁左鸣)

R749.1

A

1005-9202(2017)21-5396-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.21.080

1 华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科

黄晓江(1978-)，男，博士，教授，主要从事脑血管病、痴呆和帕金森病研究。

刘 丽(1976-)，女，副主任医师，硕士，主要从事心血管内科疾病研究。