不稳定型心绞痛患者氯吡格雷抵抗的发生及影响因素

杨文娟，马 征，薛 莉，陈大鹏，杨生平，黄 辉，魏 宁，贾绍斌

·临床研究·

不稳定型心绞痛患者氯吡格雷抵抗的发生及影响因素

杨文娟1，马 征2，薛 莉1，陈大鹏1，杨生平1，黄 辉1，魏 宁1，贾绍斌1

目的探讨不稳定型心绞痛患者氯吡格雷抵抗(CPR)的发生及其影响因素。方法190例不稳定型心绞痛患者，服用75 mg和150 mg不同剂量氯吡格雷，检测血小板聚集率(PAR)，比较服药前后及不同剂量的差异，判断有无CPR发生。收集患者基础特征资料，寻找CPR的独立预测因子。结果75 mg组患者80例，150 mg组110例，2组共有22例出现CPR，发生率为11.6%(Pgt;0.05)。氯吡格雷抵抗组中，75 mg与150 mg组治疗前后，PAR无明显变化(Pgt;0.05)。非氯吡格雷抵抗组中，75 mg与150 mg组治疗前后，PAR有明显变化(Plt;0.05)，且150 mg组降低更明显(Plt;0.05)。2型糖尿病、超敏C反应蛋白(HCRP)与CPR呈正相关性，Logistic回归显示2型糖尿病、HCRP升高为CPR的独立预测因子；总体预测概率ROC曲线下面积为0.762，诊断准确度达到中等水平。结论氯吡格雷抵抗现象客观存在，75 mg和150 mg剂量下均会发生，不因剂量的增加和服药时间的延长而明显变化；2型糖尿病、HCRP可作为CPR的独立预测因子，具有临床参考价值。

不稳定型心绞痛；氯吡格雷；血小板聚集率；氯吡格雷抵抗

氯吡格雷作为抗血栓药物，被广泛应用于冠心病、脑卒中、动脉粥样硬化等疾病的临床治疗，然而部分患者仍不能避免血栓事件的发生，目前[1-2]认为与抗血小板药物抵抗有关。本研究中，对服用不同剂量氯吡格雷的不稳定型心绞痛患者，通过检测治疗前后血小板聚集率(PAR)的变化，了解氯吡格雷抵抗(CPR)的发生及其影响因素，为临床治疗提供进一步的参考依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择2015年5月-2017年5月就诊宁夏医科大学总医院心脏中心内科，未服用过氯吡格雷或曾经服用但已停用至少8周以上，且同意参加本研究的不稳定型心绞痛患者。190例患者中男性118例(62.1%)，女性72例(37.9%)；年龄35～77岁，平均(60.86±11.19)岁。排除对氯吡咯雷过敏、近期有活动性出血、难以控制的高血压、脑卒中或颅内出血性疾病、手术外伤(lt;2周)、贫血、感染、恶性肿瘤、肝肾功能不全或合并凝血功能异常的患者。根据患者入院时服用氯吡格雷的不同剂量分为：75 mg组80例、150 mg组110例。诊断标准：①冠心病不稳定性心绞痛(UA)的诊断标准[3]是参照2007年中华医学会心血管病分会制定的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断和治疗指南》；②氯吡格雷抵抗(CPR)[4]，以5 μmol/L ADP作为诱导剂，服用氯吡格雷后血小板聚集率与服药前基线状态下相比如lt;10%，则定义为存在氯吡格雷抵抗；③高血压病参照2010年中国高血压防治指南中推荐的诊断标准[5]；④2型糖尿病参照2013年中国成人2型糖尿病防治指南中推荐的诊断标准[6]；⑤焦虑参照综合医院焦虑、抑郁与躯体化症状诊断治疗的专家共识[7]；⑥吸烟史采用WHO标准[8]，即吸烟≥5 支/ d且连续吸烟≥3年，或吸烟史gt;10年但戒烟不足1年者。

1.2 药物及检测仪器：硫酸氢氯吡格雷片(商品名称：波立维)，规格：75mg×7片/盒，生产企业：Sanofi Winthrop Industrie。检测仪器为北京世帝公司生产的“血小板聚集凝血因子分析仪”，诱导剂使用二磷酸腺苷(ADP)(5 μmol/L)。采用光学比浊法测定血小板聚集功能，血小板聚集率以加用诱导剂后5 min PAR表示。

1.3 观察指标：采集入选患者服药前静脉血，测定基础水平血小板聚集率(PAR)，并于治疗后第5天再次采集静脉血测定服药后的PAR，同时收集入选患者性别、年龄、2型糖尿病、高血压病、脑梗死、吸烟史等基础资料。实验室及辅助检查：生化、凝血、甲功、肌钙蛋白I、超敏C反应蛋白、尿微量白蛋白等。

2 结果

2.1 氯吡格雷75 mg组与150 mg组间发生氯吡格雷抵抗的比较:190例患者中，CPR22例，发生率为11.6%(22/190)；未发生CPR168例，为88.4%(168/190)。行四格表χ2检验，差异无统计学意义(χ2=0.34，Pgt;0.05)，见表1。

2.2 氯吡格雷抵75 mg组与150 mg组间血小板聚集率的比较:发生氯吡格雷抵抗的患者，75 mg与150 mg 2组间服药前基础状态下与服药5 d后血小板聚集率比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)。各组服药前和服药后血小板聚集率进行比较，差异无统计学意义(Pgt;0.05)，见表2。非氯吡格雷抵抗2组患者中，服药前血小板聚集率组间差异无统计学意义(Pgt;0.05)；服药5 d后再次比较，各组均较服药前降低，且150 mg组较75 mg组降低明显(Plt;0.05)，见表3。

表1 不稳定型心绞痛患者服用不同剂量氯吡格雷发生CPR的比较[n(%)]

表2 CPR不同组别服药前后血小板聚集率的比较

表3 非CPR不同组别服药前后血小板聚集率的比较

2.3 相关性分析:氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组之间，指标2型糖尿病、超敏C反应蛋白与氯吡格雷抵抗存在正性相关性，Spearman相关系数分别为0.18、0.23，Plt;0.05。

2.4Logistic回归分析:以有无氯吡格雷抵抗为因变量，以指标性别、年龄、高血压病、2型糖尿病、脑梗死、OSAS、焦虑、吸烟、超敏C反应蛋白、血脂等为自变量，建立非条件二项Logistic回归模型，入选变量的标准Plt;0.05，结果显示，指标2型糖尿病、超敏C反应蛋白可作为氯吡格雷抵抗的独立预测因子，见表4。

表4 非条件Logistic回归分析多因素对氯吡格雷抵抗的预测价值

2.5 获取2型糖尿病、超敏C反应蛋白指标的总体预测概率:绘制ROC曲线，曲线下面积达到0.762，95%置信区间为0.638、0.886，标准误为0.063，与Area=0.5比较，差异有统计学意义(Plt;0.05)；曲线下面积介于0.7～0.9，诊断准确度达到中等水平。

3 讨论

氯吡格雷是二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂，主要通过选择性地阻断血小板膜表面的二磷酸腺苷(ADP)受体(P2Y12)，间接地抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，导致血小板不能聚集，从而选择性不可逆地抑制血小板的聚集[9]。国内外多项大型临床试验均证实，氯吡格雷临床疗效确切。但在治疗过程中人们发现，服用氯吡格雷后，部分患者反应较差，仍会发生冠脉血栓事件，此种现象被称之为“氯吡格雷抵抗”[1-2]。既往研究[10]发现氯吡格雷抵抗(CPR)的发生率为4%～44%。本组患者结果显示，190例不稳定型心绞痛患者，22例发生氯吡格雷抵抗，发生率为11.6%(22/190)。目前，关于氯吡格雷抵抗的发生机制尚未完全阐明[11-12]。

血小板聚集率的变化反映了机体内凝血状态的不同。本研究提示氯吡格雷抵抗现象在服用75 mg和150 mg氯吡格雷不同剂量下均会发生，不因常规剂量的增加和服用时间的延长(≥5 d)而发生明显变化。而非氯吡格雷抵抗组中，服用75 mg和150 mg氯吡格雷后，随着常规剂量的增加和时间的延长(≥5 d)，血小板聚集率较前明显降低，存在统计学差异。因此笔者认为，在不稳定型心绞痛患者治疗过程中，氯吡格雷常规或双倍剂量治疗后，对非氯吡格雷抵抗的患者能够明显降低血小板聚集率，有利于减少心血管不良事件的发生。而对具有氯吡格雷抵抗的患者，服药后症状改善不明显，仍会有缺血、梗死或再梗等冠脉血栓不良事件发生的可能性，则应考虑对抗栓药物治疗有效方案进行及早调整。

此外，能否尽早鉴别发生氯吡格雷抵抗的患者，在治疗过程中会起到积极的作用。本研究中，在氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组之间各指标相关性分析显示，2型糖尿病、超敏C反应蛋白升高与氯吡格雷抵抗存在正相关性，提示不稳定型心绞痛患者，如合并2型糖尿病且超敏C反应蛋白增高，则发生氯吡格雷抵抗的概率亦会随之增高，差异有统计学意义。进一步行2组间各相关指标的非条件Logistic回归模型分析，结果显示年龄、性别、高血压病、脑梗死、OSAS、焦虑、吸烟等指标间无明显统计学差异，而2型糖尿病、超敏C反应蛋白指标间比较差异有统计学意义，提示指标2型糖尿病、超敏C反应蛋白升高可作为氯吡格雷抵抗的独立预测因子。

综上所述，在不稳定型心绞痛患者氯吡格雷药物治疗过程中，氯吡格雷抵抗现象客观存在，不因常规剂量的增加而发生明显改变，患者如合并2型糖尿病、超敏C反应蛋白增高的因素，对氯吡格雷抵抗的发生具有临床预测价值。如能够及早鉴别该类患者，对患者血糖及炎性反应进行干预，对药物治疗方案做出及时的调整，则有助于改善或减缓氯吡格雷抵抗的发生，使患者在治疗中得到更大的受益。

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Theoccurrenceandinfluencingfactorsofclopidogrelresistanceinunstableanginapectorispatients

YANGWenJuan1，MAZheng2，XUELi1，CHENDapeng1,YANGShengping1,HUANGHui1,WEINing1,JIAShaobin1.

1.GeneralHospitalofNingXiaMedicalUniversityHeartCenterCardiovascularMedicineDepartment，Yinchuan750004,China；2.HeartCenterFunctionInspectionDepartment,GeneralHospitalofNingXiaMedicalUniversity，Yinchuan750004,China

ObjectiveTo investigate the occurrence of clopidogrel resistance (CPR) and its influencing factors in unstable angina pectoris (UAP).Methods190 patients with unstable angina pectoris were treated with 75 mg clopidogrel and 150 mg clopidogrel,the platelet aggregation rate (PAR) was measured and the difference of CPR before and after the treatment was evaluated.The basic characteristics of patients were collected and the independent predictors of CPR were searched.ResultsThere were 80 cases in 75 mg group,110 cases in 150 mg group,CPR occurred in 22 cases,the incidence rate was 11.6%.Chi square test showed(Pgt;0.05).In the clopidogrel resistant group,there was no significant change in PAR between the 75mg and the 150mg group (Pgt;0.05). In the non-clopidogrel resistant group,there were obvious change in PAR before and after treatment in 75mg and 150mg group (Plt;0.05) and the decrease in 150mg group was more obvious (Plt;0.05).Indexes of type 2 diabetes,high sensitive C reactive protein were positively correlated with CPR.Logistic regression analysis showed:type 2 diabetes,high sensitive C reactive protein(HCRP) increased as independent predictors of CPR,the overall probability forecast area under the ROC curve was 0.762,diagnostic accuracy reached the medium level.Conclusionclopidogrel resistance is an objective phenomenon,75 mg and 150 mg dose will happen and will not obviously change because of the extension of the increased dosage and medication time.HCRP can be looked as an independent predictor of CPR in type 2 diabetes mellitus.

Unstableanginapectoris;Clopidogrel;Plateletaggregationrate;Clopidogrelresistance

10.13621/j.1001-5949.2017.10.0882

R541.4

A

1.宁夏医科大学总医院心脏中心内科，宁夏 银川 750004

2.宁夏医科大学总医院心脏中心功能检查部，宁夏 银川 750004

http://kns.cnki.net/kcms/detail/64.1008.R.20171018.1102.004.html

2017-04-28责任编辑马兴忠