以硼替佐米为主方案治疗多发性骨髓瘤肾损伤的临床研究

马爻芳，王锐，聂泽强，李乐，段丽祥，侯相麟

(1.运城市中心医院，山西 运城 044000；2.山西省运城军分区离职干部休养所，山西 运城 044000)

以硼替佐米为主方案治疗多发性骨髓瘤肾损伤的临床研究

马爻芳1*，王锐2，聂泽强1，李乐1，段丽祥1，侯相麟1

(1.运城市中心医院，山西 运城 044000；2.山西省运城军分区离职干部休养所，山西 运城 044000)

目的：观察硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺(BDT)治疗骨髓瘤肾损害患者的疗效。方法：选择初诊多发性骨髓瘤(MM)合并肾损伤接受硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺治疗的患者26 例，观察用药后疗效及肾损害恢复情况。对其中9 例患者行肾活组织检查明确病理类型。结果：26 例患者中，MM治疗的总体有效率为76.9%，其中完全反应率为19.2%，非常好的部分反应率为30.8%，部分反应率为26.9%，肾功能恢复的总体反应率为76.9%。9 例肾活检的病理分型分别为管型肾病5 例，淀粉样变性4 例。其中3 例以肾病综合征为首发症状，经硼替佐米联合地塞米松、沙利度胺治疗后仍有明显的低蛋白血症和非选择性蛋白尿，给予足量足疗程的糖皮质激素治疗后患者症状改善。结论：BDT方案治疗伴有肾损害的MM患者安全、疗效好，且能很好逆转肾功能，不良反应可耐受。但是对有肾病综合征表现的患者给予足量足疗程糖皮质激素可能会很好地改善低蛋白血症。

多发性骨髓瘤；硼替佐米；肾损伤；低蛋白血症

*本文通讯作者：马爻芳

多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性克隆性疾病，占血液系统肿瘤第二位(约占13%)[1]，仍不可治愈。目前新型药物的出现很大程度上改善了MM患者的生存[2-3]。肾损害是MM患者的常见并发症，严重的肾损害与较高的病死率相关[4]。因此，积极治疗MM肾损害与提高患者生活质量、改善生存密切相关。我院对26 例MM肾损害患者采用BDT(硼替佐米、地塞米松和沙利度胺)方案进行治疗，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年9月—2015年12月初诊为多发性骨髓瘤合并肾功能不全的患者26 例，所有患者均符合血液病诊断标准[5]。26例患者中，男16例，女10 例，年龄49～81 岁；IgG型11 例(IgGκ型5 例，IgGλ型6例)，IgA型7例(IgAκ型3例，IgAλ型4 例)，轻链型8 例(κ型3 例，λ型5 例)。血肌酐(Scr)lt;445μmol/L者19例，Scr≥445μmol/L者7 例。26 例患者中行肾脏穿刺做病理检查9 例，均有不同程度蛋白尿，其中IgAλ型2例，IgG κ型1例，IgGλ型1例，λ型3例，κ型2例；管型肾病5 例，淀粉样变性4 例。Durie-Salmon(D-S)分期：Ⅱ期6 例，Ⅲ期20 例；国际分期系统(ISS)标准分期：Ⅱ期4 例，Ⅲ期22 例。

1.2 治疗方法

所有患者均接受如下治疗：硼替佐米1.3 mg/m2，第1、4、8、11天静脉注射；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、8、9、11、12天，静脉滴注；沙利度胺每次100 mg，每天1次，持续口服至疾病进展；有MM骨病者每月应用二膦酸盐治疗1 次，半年后每隔2 个月应用1 次至1.5 年，每疗程治疗前后均行血常规、肝肾功、血钙、尿便常规检查，每疗程前均复查血清免疫球蛋白定量、血尿免疫固定电泳、血清蛋白电泳及血β2微球蛋白测定、心电图、胸片检查，治疗中给予保护胃黏膜、保肝、营养神经、碱化、水化等，监测血压、血糖，2 个疗程后复查骨髓穿刺、骨髓活检、免疫分型。治疗过程中及治疗后观察不良反应。

1.3 疗效评估

参照国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的多发性骨髓瘤疗效判定标准[5]，分为完全反应(CR)、非常好的部分反应(VGPR)、部分反应(PR)、微小反应(MR)、疾病稳定(SD)和病情进展(PD)。所有治疗患者完成2 个疗程后进行综合评价，若未达到CR则延续到4 个疗程后再进行评价。达到PR以上为治疗有效。在给药开始至给药结束后10 d评估不良反应情况，评估标准参照国际肿瘤组织毒副作用统一命名法的标准(NCI.CTCAE) 4.0进行判断。通过肌酐(Scr)水平评价肾功能：Scrlt;176.8 μmol/L为肾功能正常；Scr≥176.8 μmol/L且lt;445 μmol/L为肾衰竭；Scr≥445 μmol/L为严重肾衰竭。肾功能逆转的标准为最初升高的Scr恢复到正常范围；肾功能好转为Scr数值下降≥50%；未愈为Scr数值下降lt;50%或升高。

1.4 统计学方法

应用SPSS 17.0软件对研究资料进行统计学分析，Plt;0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

治疗总有效率为76.9%，其中CR 5 例(19.2%)，VGPR 8 例(30.8%)，PR 7 例(26.9%)，MR 3 例(11.5%)，SD 2 例(7.7%)，PD 1 例(3.8%)。26 例患者肾脏治疗反应见表1，严重肾衰竭患者总有效率为66.7%，肾衰竭患者总有效率82.3%，两组比较，差异无统计学意义(Fisher′s检验，P=0.628)。全部病例总有效率76.9%，中位随访时间25 个月(2～44 个月)。

表1 26 例患者BDT方案治疗后肾脏效应 例(%)

血液系统不良反应有血小板减少(15.4%，1级)、白细胞减少(11.5%，1级)、血红蛋白下降(2级7.7%，3级15.4%)。血液系统不良反应轻微，均可耐受。非血液系统不良反应常见有周围神经病变(57.7%，表现为肢端麻木、疼痛)、乏力(23.1%)、便秘(30.8%)及感染(19.2%)，以上不良反应除神经病变外均经过对症治疗后症状缓解消失。5 例(19.2%)周围神经病变者因不能耐受疼痛需减量，1例(3.8%)需停药。还有1例患者治疗结束后1 周突发呼吸困难，无发热、咳嗽，双肺可闻及湿啰音，行肺部CT示双肺炎，经泰能抗感染治疗无效，后结合病例考虑为硼替佐米所致肺损伤，给予甲泼尼龙治疗后症状渐消失。

3 讨 论

肾损害是MM最常见的并发症之一，国外报道29%～50%的MM患者在诊断时就已有肾损害[6]，对MM患者的生存有严重影响，因此对伴有肾损伤的MM患者积极治疗肾损伤刻不容缓。MM肾损害的临床和病理表现复杂，其发病机制与单克隆浆细胞产生的大量异常轻链密切相关。MM肾损害的病理类型包括管型肾病、淀粉样变性、单克隆免疫球蛋白沉积病，少数表现为冷球蛋白血症肾病、急性间质性肾炎、系膜增生性肾小球肾炎等。其中管型肾病为最常见的病理类型，主要是由于游离轻链从肾小球滤过超出肾小管重吸收能力时，过多的未被吸收的蛋白就出现在远端肾小管，形成管型堵塞肾小管[7]。不同类型的轻链肾毒性大小不同，有些患者只形成少量的游离轻链即可出现严重的肾功能损害；此外，不同轻链导致肾功能损害的临床表现形式也不同，如λ轻链较κ轻链更易形成淀粉样变性[8]。部分学者认为本周氏蛋白(BJP)的催化活性是其致肾损伤的重要因素并影响MM患者病情进展[9]。硼替佐米是蛋白酶体抑制剂，不经过肾脏排泄，肾功能不全时无需调整剂量[10]，且能改善肾损伤[11-13]。本组多发性骨髓瘤合并不同程度肾损害患者，经BDT方案治疗后，MM治疗的有效率达76.9%，严重肾衰竭患者肾损害治疗的总有效率为66.7%；肾衰竭的总有效率82.3%，但两组患者的总有效率无差别，可能是由于样本例数少，需继续扩大样本观察。26 例患者中有9 例进行了肾活组织检查，其中管型肾病是最常见的病理类型(5 例，占55.6%)，其余4 例为淀粉样变。这些患者初诊时有不同程度的蛋白尿及低蛋白血症，经BDT方案治疗后蛋白尿缓解程度不同。其中有3 例患者以肾病综合征为首发症状，明确诊断MM，肾活组织检查示淀粉样变性，此3 例患者经BDT方案治疗4 周期，MM疗效达PR以上，但肾病综合征改善不明显，低白蛋白、蛋白尿(非选择性蛋白尿)显著。MM治疗后血液学改善相对快，损伤的靶器官修复需要较长时间，但本组3 例患者自诊断治疗后半年仍重度低蛋白血症。游离轻链除形成管型堵塞肾小管外，也可通过激活核因子κB(NF-κB)诱导白细胞介素IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子(TNF)等细胞因子产生，直接损伤肾小管上皮细胞[14]。足量糖皮质激素可通过对产生的细胞因子的抑制作用，使肾脏损伤减少，白蛋白漏出减少，从而纠正低蛋白血症。遂给予泼尼松足量足疗程(60 mg/d，共用2 个月，后渐减停)治疗，治疗1 个月后3 例患者白蛋白均升至30 g/L以上，24 h尿蛋白降至3 g/L以下。非选择性蛋白尿是肾衰竭的前兆。此类患者临床上首发症状为肾病综合征，给予糖皮质激素长疗程治疗后尿蛋白明显下降，血白蛋白明显升高。因此，对表现为肾病综合征肾损害的MM患者给予长疗程糖皮质激素治疗是否会改善低蛋白血症值得我们加大样本来验证。

[1]RAAB M S，PODAR K，BREITKREUTZ I，et al.Multiple myeloma[J].Lancet，2009，374(9686)：324-339.

[2]KASTRITIS E，ZERVAS K，SYMEONIDIS A，et al.Improved survival of patients with multiple myeloma after the introduction of novel agents and the applicability of the International Staging System (ISS)：an analysis of the Greek Myeloma Study Group(GMSG)[J].Leukemia，2009，23(6)：1152-1157.

[3]KUMAR S K，RAJKUMAR S V，DISPENZIERI A，et al.Improved survival in multiple myeloma and the impact of novel therapies[J].Blood，2008，111(5)：2516-2520.

[4]KLEBER M，IHORST G，DESEHLER B，et al.Detection of renal impairment as one specific comorbidity factor in multiple myeloma：multicenter study in 198 consecutive patients[J].Eur J Haematol，2009，83(6)：519-527.

[5]KYLE R A，RAJKUMAR S V.Criteria for diagnosis，staging，risk stratification and response assessment of multiple myeloma[J].Leukemia，2009，23(1)：3-9.

[6]Viertel A，Weidmann E，Dutting T，et al.Management of renal complications in patients with advanced multiple myeloma[J].Leuk Lymphoma，2000，38(5-6)：513-519.

[7]COHEN G，HORL W H.Free immunoglobulin light chains as a risk factor in renal and extrarenal complications[J].Semin Dial，2009，22(4)：369-372.

[8]XU Y，SUI W，DENG S，et al.Further stratification of multiple myeloma patients by the International Staging System in combination with the ratio of serum free κ to λ light chains[J].Leuk Lymphoma，2013，54(1)：123-132.

[9]周晓，翟永平.本周氏蛋白在多发性骨髓瘤患者肾损伤中的作用[J].中国实验血液学杂志，2012，20(3)：796-800.

[10]UTTAMSINGH V，LU C，MIWA G，et al.Relative contributions of the five major human cytochromes P450，1A2，2C9，2C19，2D6，and 3A4，to the hepatic metabolism of the proteasome inhibitor bortezomib[J].Drug Metab Dispos，2005，33(11)：1723-1728.

[11]SAN-MIGUEL J F，RICHARDSON P G，SONNEVELD P，et al.Efficacy and safety of bortezomib in patients with renal impairment：results from the APEX phase 3 study[J].Leukemia，2008，22 (4)：842-849.

[12]LUDWIG H，ADAM Z，HAJEK R，et al.Light chain-induced acute renal failure can be reversed by borte-zomib-doxorubicin-dexamethasone in multiple myeloma：results of a phase II study[J].J Clin Oncol，2010，28(30)：4635-4641.

[13]康岩，赵月莹，郭梅，等.硼替佐米治疗伴有肾脏损害的多发性骨髓瘤临床研究[J].中国实验血液学杂志，2012，20(3)：628-631.

[14]SENGUL S，ZWIZINSKI C，SIMON E E，et al.Endocytosis of light chains induces cytokines through activation of NF-kappaB in human proximal tubule cells[J].Kidney Int，2002，62(6)：1977-1988.

2017-04-19

(本文编辑：张红)

Clinicalresearchofmultiplemyelomapatientswithrenalfunctionimpairmenttreatedbybortezomibbasedchemotherapy

MA Yaofang1，WANG Rui2，NIE Zeqiang1，LI Le1，DUAN Lixiang1，Hou Xianglin1

(1.Yuncheng Central Hospital.Yuncheng 044000，China；2.Military District Retired Cadres Retreat of Yuncheng，Yuncheng 044000，China)

Objective：To explore the efficacy of bortezomib(BDT)combined with dexamethasone and thalidomide in multiple myeloma (MM) patients with renal function impairment(RI).Methods：All 26 newly diagnosed MM patients with RI accepted BDT.Therapeutic efficacy was observed in patients with multiple myeloma itself and renal damage.9 patients were made renal biopsy to prove pathological types.Results：In 26 cases，overall response rate (ORR) of MM was 76.9%，including 19.2% complete response rate，30.8% very good partial response rate，26.9% the partial response rate.And ORR of renal function recovery was 76.9%.In 9 renal biopsy patients，5 cases were cast nephropathy，and 4 cases were amyloidosis.3 cases began nephrotic syndrome，which treated by bortezomib combined dexamethasone and thalidomide still were significant hypoproteinemia and Non-selective albuminurIa.But these patients accepted adequate glucocorticoid，above symptoms hadshown greatly improvement.Conclusion：BDT treatment is safe and effective in MM patients with renal function impairment，and can reverse renal function.And adverse reactions can be tolerated.But patients with nephrotic syndrome accept adequate dosage and time glucocorticoid seem to improve hypoproteinemia.

multiply myeloma；bortezomib；renal function；hypoproteinemia

1671-8631(2017)11-0806-04

R733.3

B

马爻芳(1980— )，女，山西省原平市人，硕士学位，主治医师，主要从事血液科临床工作。