二甲双胍联合艾塞那肽对新发初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响

周瑞凤，仲 爽，郭 英，孙玉金，邵珠香

(1.潍坊医学院，山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院附属医院 内分泌科，山东 潍坊 261053)

·论著·

二甲双胍联合艾塞那肽对新发初诊2型糖尿病患者胰岛功能的影响

周瑞凤1，仲 爽1，郭 英2，孙玉金1，邵珠香1

(1.潍坊医学院，山东 潍坊 261053；2.潍坊医学院附属医院 内分泌科，山东 潍坊 261053)

目的探讨二甲双胍联合艾塞那肽对新发初诊2型糖尿病(T2DM)患者胰岛功能的影响。方法将120例新发初诊T2DM患者随机分成4组：饮食+运动治疗组30例(A组)，二甲双胍治疗组30例(B组)，艾塞那肽治疗组30例(C组)，二甲双胍+艾塞那肽治疗组30例(D组)。检测血糖、胰岛素、胰高血糖素(GC)、胰高血糖素样肽1(GLP-1)等指标，计算胰岛素分泌指数(HOMA-β)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)。结果治疗后B、C、D组HOMA-IR下降、HOMA-β升高(P<0.05)。治疗后：与A组比较，C、D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；与B组比较，C、D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；与C组比较，D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)。结论二甲双胍联合艾塞那肽可改善新发初诊T2DM患者的胰岛功能，且作用效果优于两药物单用。

糖尿病， 2型；二甲双胍；胰岛

糖尿病是由遗传、环境、生活习惯等多种因素引起人体内胰岛素分泌缺乏、胰岛素抵抗，造成血糖代谢异常，从而导致多种组织和器官病变和衰竭的一种只能依靠降糖药物和胰岛素治疗的终身性疾病[1-3]，其中2型糖尿病(T2DM)占了全部糖尿病患者90%以上，是其主要类型，并且其在全球范围内呈现逐年增长的趋势[4-5]。目前许多国内外权威组织在糖尿病防治指南中均推荐二甲双胍作为T2DM的一线用药，但仍有很多单独使用二甲双胍的T2DM患者血糖控制不佳，其原因在于不能从根本上解决胰岛β细胞功能衰竭问题[6]。因此，对新发初诊T2DM患者的治疗目的不仅是降低血糖水平，消除糖毒性，更重要的是改善其胰岛功能。胰高血糖素样肽1(GLP-1)是肠道分泌的一种肠促激素，该类激素不仅可在进餐后促进胰岛素分泌，从而发挥葡萄糖浓度依赖性的降糖作用[7]，而且能改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病进展。本研究通过随机对照研究来探究二甲双胍联合GLP-1受体激动剂艾塞那肽对新发初诊T2DM患者胰岛功能的影响。

1 资料与方法

1.1病例选择 2015年10月至2016年10月于潍坊医学院附属医院内分泌科住院的新发初诊T2DM患者120例。随机分成4组： 饮食+运动治疗组30例(A组)，男15例，女15例，年龄(47.7±13.1)岁；二甲双胍治疗组(B组)30例，男13例，女17例，年龄(49.1±12.0)岁；艾塞那肽治疗组(C组)30例，男10例，女20例，年龄(49.0±12.9)岁；二甲双胍+艾塞那肽治疗组(D组)30例，男14例，女16例，年龄(48.4±12.4)岁。4组性别、年龄比较差异无统计学意义。

1.2入选及排除标准 入选标准：①符合中国糖尿病指南 2010 版的诊断标准[8]。②年龄在20～70岁；③尿蛋白呈阴性；④患者及其家属签署知情同意书；⑤所有受试者多尿、多饮、多食、消瘦等症状病程≤6个月，且均为初次就诊，均未应用过任何降糖药物治疗，糖化血红蛋白(HbA1c)在6.5%～9%，血糖在7～11 mmol/L。排除标准：①孕妇、产妇、哺乳期的妇女；②合并心、肝、肾、脑等疾病者；③糖尿病急性并发症患者；④应用过降糖、调脂药物的患者；⑤合并皮质醇增多症及可能影响本研究结果的其他疾病；⑥1型糖尿病。退出标准：①对实验药物过敏；②不能按照要求规律服药者；③用药后出现不良反应如恶心、呕吐、腹胀、腹泻等不适不能耐受者。

1.3药物及用法 口服药物为盐酸二甲双胍缓释片(泰白)，正大天晴药业集团股份有限公司生产，其用药方法为0.5 g，每日2次，餐前口服；试验用药艾塞那肽，美国Baxter Pharmaceutical Solutions LLC生产，用药方法为5 μg，每日2次，早餐和晚餐前60分钟内皮下注射。

1.4检测指标 记录所有患者性别、年龄，测量其身高、体重、血压，并计算体重指数(BMI)。注意记录实验过程中的不良事件。

1.4.1代谢指标 试验开始前及用药12周采用全自动生化分析仪(日本产OLYMPUS AU600)检测血脂谱：包括血清总胆固醇(CHOL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；采用离子交换高压液相色谱HPLC来检测HbA1c。

1.4.2胰岛功能 试验开始前及用药12周行75 g口服葡萄糖耐量试验、胰岛素释放试验，即于空腹、服糖后2小时分别抽取静脉血检测空腹血糖(FBG)、2小时血糖(2 hPG)(葡萄糖氧化酶法)、空腹胰岛素(FINS)、2小时胰岛素(2 hINS)(化学发光免疫分析法)，并检测空腹胰高血糖素(FGC)(ELISA法)、空腹GLP-1(FGLP-1)(ELISA法)。根据检测结果分别计算胰岛素分泌指数(HOMA-β)=20×FIns/(FBG-3.5)，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=(FBG×FIns)/22.5。

2 结 果

2.1基础及代谢指标变化 4组治疗前各指标比较差异均无统计学意义，治疗后A组CHOL、HbA1c下降(P<0.05)，B、C、D组BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C下降(P<0.05)。治疗后：与A组比较，B、C、D组BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)；与B组比较，C、D组BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)；与C组比较，D组BMI、HbA1c、CHOL、LDL-C均下降(P<0.05)。见表1。

表1 4组一般资料比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，△P<0.05；与B组比较，▲P<0.05；与C组比较，#P<0.05

2.2血糖、胰岛素、FGLP-1、FGC变化 4组治疗前各指标比较差异均无统计学意义，治疗后A组2 hPG下降(P<0.05)，B、C、D组FGLP-1、2 hINS升高、FGC、FBG、2 hPG下降(P<0.05)。治疗后：与A组比较，B、C、D组FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，FGC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)；与B组比较，C、D组FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，FGC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)；与C组比较，D组FGLP-1、2 hINS均升高(P<0.05)，FGC、FBG、2 hPG均下降(P<0.05)。见表2。

表2 4组血糖、胰岛素、GC、CLP-1指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，△P<0.05；与B组比较，▲P<0.05；与C组比较，#P<0.05

2.3胰岛功能指标变化 4组治疗前各指标比较差异均无统计学意义，治疗后B、C、D组HOMA-IR下降、HOMA-β升高(P<0.05)。治疗后：与A组比较，C、D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；与B组比较，C、D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)；与C组比较，D组HOMA-IR下降，HOMA-β升高(P<0.05)。结果见表3。

表3 4组胰岛功能指标比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与A组比较，△P<0.05；与B组比较，▲P<0.05；与C组比较，#P<0.05

3 讨 论

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是T2DM的主要发病机制[9]，其中β细胞功能衰竭是糖尿病发生、进展的根本原因。据英国糖尿病前瞻性研究证明，T2DM患者的胰岛β细胞功能在确诊时大约已丧失50%，并以约4%的衰竭速度进行性增加，血糖的理想控制阻挡不了β细胞功能的凋亡，机体通过分泌胰岛素来控制血糖的根本途径是保证足够量的β细胞[10]。

二甲双胍虽然是T2DM的一线用药，但本研究中B组血糖降幅及胰岛功能改善程度均较C组、D组小，提示要想使血糖达标，需尽早联合作用机制不同的降糖药物。GLP-1是肠道的L细胞分泌的一种胃肠激素，目前它在T2DM的治疗中成为一个热点。杨毅等[11]研究发现T2DM患者较正常糖耐量者的GLP-1分泌异常，邵海琳等[12]及赵蕾等[13]也都从不同的角度出发对其进行了研究。因此，在治疗上需要给予T2DM患者补充外源性的GLP-1。但由于其血浆半衰期不足2分钟，且极易被体内的二肽基肽酶4(DPP-4)降解，所以为了能将其应用于临床，对其进行了结构修饰，也就是现在临床上应用的GLP-1受体激动剂如艾塞那肽，它不仅保留了降血糖、保护胰岛功能的效应，而且半衰期延长且不易被DPP-4快速降解。在C、D治疗组中加用了GLP-1受体激动剂艾塞那肽，当血糖水平升高时，GLP-1会结合β细胞膜上的特异受体，激活蛋白激酶A和鸟苷酸交换因子Ⅱ引起胰岛素分泌增加，且GLP-1通过这种机制分泌的胰岛素量能达到餐后胰岛素分泌总量的50%～70%[14-15]。其次，GLP-1能抑制胰高血糖素的释放，提高胰岛素敏感性，从而有效平稳的降低患者血糖。

更重要的是，GLP-1具有改善糖尿病患者胰岛功能的作用。它可通过刺激胰岛β细胞的增殖及促进胰管上皮中的祖细胞向新的β细胞分化来发挥营养β细胞的作用[16]，同时它也能抑制β细胞的凋亡。本研究结果显示，与治疗前比较，B、C、D组治疗后HOMA-IR下降，HOMA-β升高，且D组的改变最明显，以此表明了艾塞那肽具有增强胰岛素敏感、改善胰岛素抵抗的作用从而发挥了保护胰岛功能的作用。

D组在C组的基础上联合了二甲双胍，二甲双胍主要通过抑制肝葡萄糖输出，改善外周组织对胰岛素的敏感性、增加对糖的摄取、利用，从而发挥降血糖作用[17]。除此，有研究报道，二甲双胍还能通过胰岛素信号通路与wnt信号通路的信号交联作用 (crosstalk)来增加GLP-1的分泌[18]；此外，它能通过抑制DPP-4来减少其对GLP-1的降解，从而延长了内源性GLP-1的作用时间[19]。本研究显示治疗后B组FGLP-1水平高于A组，D组FGLP-1水平高于C组，证实了二甲双胍可以刺激GLP-1的分泌。由此二甲双胍与GLP-1受体激动剂艾塞那肽的联合产生了相互补充、相互协同及相互合作的效应。

此外，GLP-1受体激动剂还可通过利钠、利尿发挥降压作用[20]，文献报道GLP-1的降压效果可达到5～15 mmHg[21]，而本研究患者血压水平无显著变化，这与以上报道不符。本研究4组患者治疗后的CHOL、LDL-C含量均降低，HDL-C无明显变化，这一结果与易建等[22]通过对照试验及多因素分析发现GLP-1受体激动剂可降低T2DM患者CHOL、LDL-C含量的结论相符，而与能提高HDL-C的结论不符。这一系列局限性可能与受试者例数偏少，观察时间稍短有关。

综上所述，二甲双胍联合GLP-1受体激动剂艾塞那肽治疗新发初诊T2DM患者，不仅能更有效平稳的降低血糖，而且可以及时改善和恢复胰岛功能。这一降糖方案的应用也为新发初诊T2DM患者带来了福音。

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Impactofexenatidecombinedwithmetforminonisletfunctioninnewlydiagnozedtype2diabetesmellitus

Zhou Ruifeng1， Zhong Shuang1， Guo Ying2， Sun Yujin1， Shao Zhuxiang1

1.WeifangMedicalUniversity，Weifang261053，China; 2.DepartmentofEndocrinology，theAffliatedHospitalofWeifangMedicalUniversity，Weifang261053，China

GuoYing，Email：1439974685@qq.com

ObjectiveTo explore the impact of exenatide combined with metformin on islet function in patients with newly diagnozed type 2 diabetes mellitus.MethodsA total of 120 patients with newly diagnozed T2DM were randomly divided into four groups: diet and exercise group 30 cases(group A)， metformin group 30 cases (group B)，exenatide group 30 cases(group C) and metformin and exenatide group 30 cases (group D). Blood glucose， insulin， glucagon (GC) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) were measured. Insulin secretion index(HOMA-β) and insulin resistance index(HOMA-IR) were calculated.ResultsHOMA-IR after treatment was significantly reduced in group B， C and D (P<0.05)， HOMA-β was significantly increased in group B， C and D (P<0.05). After treatment， group B showed no significant difference compared with group A; the HOMA-IR in group C and D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05); Compared with group B， the HOMA-IR in group C and D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05); Compared with group C， the HOMA-IR in group D after treatment was significantly decreased (P<0.05)， and the HOMA-β was significantly increased (P<0.05).ConclusionExenatide combined with metformin could effectively improve the islet function in newly diagnozed T2DM， and the effect was better than monotherapy of exenatide or metformin.

diabetes mellitus， type 2； metformin; islets of langerhans

郭英，Email：1439974685@qq.com

R587.1

A

1004-583X(2017)11-0965-04

10.3969/j.issn.1004-583X.2017.11.012

2017-07-23 编辑:王秋红