阿基米德和连续性生产

文/ Torsten Heitmann，Andreas Wilk

阿基米德和连续性生产

文/ Torsten Heitmann，Andreas Wilk

阿基米德螺杆式反应器可以在没有反向混合的连续性流程工艺技术中调整结晶停留时间图片来源：©hypnocreative,©Eisenhans/Fotolia.com;[M]G☒tzelHorn

平稳而连续的结晶，并且不出现逆向结晶——药物活性成分和特种化学品的连续性生产有着自身特殊的魅力，但是怎样才能避免返混现象？怎样设置最佳的结晶停留时间？新的结晶反应器技术方案很好地回答了这些问题。

连续性流程工艺技术投资费用低、占地面积小且具有长时间的高生产能力。虽然美国的FDA和欧洲的监管部门都明确支持连续性的流程工艺技术方法，但在制药企业中连续性的药品生产还比较少。对连续性生产过程中返混现象的担忧，以及对其影响产品质量的担忧，使许多决策者对连续性生产感到恐惧。再加上长期以来一直没有适合于连续性生产的最佳控制停留时间和避免返混的仪器设备，使得连续性生产无法继续。现在，Rorea公司开发出了能够避免返混的设备。

保障产品质量

许多批次性、分阶段性的流程工艺生产过程都有一个最佳的反应持续时间。过长的反应时间常常会导致产品质量下降，也影响了流程工艺设备的利用率。例如：晶体在规定的时间窗口内生长到一定大小的过程、大分子聚合物的聚合过程或者是希望副反应更少的反应过程，这些反应过程的时间都不能过长。这些流程工艺过程不适合采用连续性流程工艺技术，因为今天使用的连续性反应釜或多或少需要一定的停留时间。

现在有了一种新型解决方案——阿基米德螺杆式结晶器/反应器，简称ASKR。这种圆柱形的反应器按照阿基米德原理把体积很小的物质从一端螺旋式地推送到另一端。阿基米德螺杆工作时每一节都是一个容积很小的封闭空间，从而形成了一个个有着很小容积、间歇性工作的反应器。这样，ASKR就把间歇性反应器的优点和连续性生产过程的优点结合到一起。

因为ASKR中的混合搅拌始终是翻转搅拌，沉积物和沉淀下来的晶体不断地被重新搅散，螺杆齿形传递的能力是非常均匀和平稳的，大多数情况下都可以省略使用其他辅助装置。

另外，在蛋白质结晶过程中，更好地均匀混合也能在相同的反应时间内把产能提高一倍。反过来说，也就是可以在生产能力几乎完全相同的情况下明显地缩短停留时间。当然，缩短多少时间还是要取决于达姆科勒数的。

连续结晶

阿基米德螺杆式结晶器/反应器由水平旋转的圆柱体和内部阿基米德螺旋板组成。螺旋板的内部是空心的，圆柱体的两端由随轴旋转的端盖密封和支撑。装料口侧的端盖中央有一个可以打开的圆形开口，通过这一开口可以将液体反应混合物或者过饱和结晶溶液倒入到结晶器或反应器的第一段内。

在圆柱体和阿基米德螺旋板的缓慢转动中，液体介质缓慢地从装料侧输送到输出侧移动。在距离旋转圆柱体输出侧端盖前不远的位置处有一个卸料孔，完成反应的介质或者结晶悬浮液经卸料孔流到接料漏斗中去。整个输出端采用了防止滴漏的技术措施，在必要时可以设计制造成气密或者真空的装置。

同样，利用这一设备也可以实现连续性的种晶，或者通过改变酸碱度pH值或温度控制结晶开始。此外，也能够安装洗涤喷枪、定量控制装置和探测器等装置。

在工作条件稳定的连续性生产过程中，常常要建立一个所谓的“固定点”，也就是在很短时间内达到固定浓度分布的时间点。通过改变环境条件可以调整时间与浓度分布的关系，或者在装料侧和卸料侧“反复地运动”，保留在反应器内。

同样，利用ASKR也可以稳定地实现间歇性分阶段生产过程的“受控”。除此以外还能够稳定某些“超控制”的工艺过程，以保证生产运行的安全可靠性。

图中蓝线和黄线围成的灰色面积表示的是长度为1 m的DN 1200型ASKR阿基米德螺杆式结晶器/反应器的适用范围，当ASKR的长度尺寸增加时，停留时间也成比例延长

前期基础工作

为比较分阶段的生产过程和连续生产过程的投资成本，利用从大肠杆菌纯化重组胰岛素的流程工艺进行了对比试验。这是一个分为5个阶段的阶段性流程工艺技术方法：酶化、过程1、过程2、纯化和最终成品。

在酶化阶段首先是对基因改造的埃希氏大肠杆菌进行培养，然后在一系列的酶化罐中生长繁殖，然后利用离心浓缩并破坏这些细菌。下一阶段将按照正确的自然空间结构的蛋白质折叠融合蛋白质。

在随后的纯化过程中，蛋白质被纯化、浓缩。粗糙的中间反应物将在色谱法中分两步纯化，然后开始高纯度结晶并离心浓缩。最后是溶解高纯度的胰岛素晶体、结晶和冷冻干燥。2000年时整套设备的投资大约为1.5亿欧元。

在比较方案中，只考虑上述过程中的纯化和结晶过程就可以了。这时，除了常规的真空装置之外还需要传热装置、泵和离心机或者是真空过滤器。连续性的ASKR系统采用的是反应器和一个前置搅拌罐，能够把设备体积减少到1 m3之内。离心机的规格型号也可以选用每小时小于0.5 m3的小型号离心机，所需的其他仪器设备保持不变。

当使用的搅拌设备为一台带有搅拌器的搅拌釜时，连续性工艺技术所用设备可以减少投资20%。纯化另一步骤中反应设备的成本不变，利用流动式的管式反应器同样也能节约这样的投资费用。连续性工艺过程的监控设备的成本完全可以由节约厂房的建造费用和减少通风换气的场地面积抵消。

本文作者供职于Rorea公司。