伽玛刀双靶点治疗三叉神经痛的长期疗效与安全性

方 立 单国用 张 松 高松涛 王 琳

（郑州人民医院伽玛刀治疗中心，郑州 450000）

·科研简报·

伽玛刀双靶点治疗三叉神经痛的长期疗效与安全性

方 立Δ单国用 张 松 高松涛 王 琳

（郑州人民医院伽玛刀治疗中心，郑州 450000）

三叉神经痛(trigeminal neuralgia, TN)是一种以单侧面部严重的阵发性刺痛或触电样疼痛为特征的疼痛综合征。伴随着我国逐步进入老龄社会，该病发病率也逐渐提高[1]。 伽玛刀(gamma knife surgery,GKS)侵袭性较少，已被证实在治疗TN方面疗效显著[2]。但由于老年人基础体质较差，且多伴随其他基础疾病，耐受性差，在老年TN病人中GKS术后疗效及安全性如何，目前国内此项研究较少。本研究通过追踪随访2013年5月至2015年9月于郑州人民医院行GKS治疗的74例TN病人，建立前瞻性研究数据库，比较GKS术后TN高龄病人与中青年病人间的差异，以探讨GKS在高龄TN病人中的长期疗效及安全性。

方 法

1.一般资料

2013年5月至2015年9月于郑州人民医院伽玛刀治疗中心就诊的TN病人74例。72例完成随访过程。2例病人失联而脱离试验。按2000年世界卫生组织《人类年龄段划分新标准》，分为75岁以上老年高龄组及60岁以下中青年组。高龄组(≥75岁) 41例，男13例，女28例，年龄75～90岁，平均年龄(80.07±0.7)岁。中青年组(＜ 60岁)31例，男7例，女24例，年龄41～59岁，平均年龄(49.77±1.4)岁。GKS治疗前均进行过药物治疗（效果欠佳），5例曾局部注射治疗，3例曾射频热凝治疗，4例曾行微血管减压术。病人均为单侧发病，其中右侧39例，左侧33例；疼痛位于三叉神经第I支占9.7%（7/72），第II支占34.7%（25/72），第III支占25%（18/72），第I+II支占11.1%（8/72），第II+III支占16.7%（12/72），第I+III支占2.8%（2/72）。GKS治疗前均服用过卡马西平片配合止痛。两组病人一般资料及基础疾病情况见表1。

2.方法

在局麻下安装Leksell立体定向框架，头略俯以使三叉神经根走行与Y轴平行。排除干扰因素，采用3.0TMRI（3D-TOF）序列，0.7 mm薄层无间距定位扫描三叉神经区域，充分显示三叉神经根部。使用深圳玛西普公司SRRS型治疗系统进行治疗规划。选用4 mm准直器，沿患侧三叉神经感觉根脑桥段（REZ）设置一个靶点，同时在第一靶点以远三叉神经半月节上设第二个靶点，调节权重，采用50%等剂量曲线包绕三叉神经根部，靶区中心剂量为70～90 Gy，将20%等剂量曲线限定在脑干外缘最深不超过3 mm，使脑干边缘剂量不高于16 Gy。术后常规应用20%甘露醇及地塞米松预防脑干水肿(见图1)。

3.观察指标及疗效判定

（1）电话或GKS治疗中心门诊随访，记录治疗前及治疗后12月病人的疼痛视觉模拟评分、使用的卡马西平剂量、睡眠干扰评分及全面印象变化量表（PGIC）评分以及出现的不良反应。

（2）疼痛视觉模拟法 (visual analogue scale,VAS)评分：“0”分表示无痛，“10”分代表难以忍受的最剧烈的疼痛，使用时病人在直尺上指出代表自己疼痛的相应位置即可读出相应的评分。并以治疗前后VAS评分差值率达到50%以上作为治疗有效基线，并统计治疗有效率。疼痛缓解后再次发作认定为复发。

（3）病人总体印象改变(PGIC)：病人根据治疗后12个月的整体情况打分。1分：非常明显改善。2分：明显改善。3分：轻微改善。4分：无改善。5分：轻微加重。6分：明显加重。7分：非常明显加重。

（4）睡眠干扰评分：采用11点计分法，以0～10分表示，0分为无干扰，10分为严重干扰。

（5）不良反应：随访中记录不良反应出现的特征、时间、频率，是否治疗及治疗措施、治疗效果。

4.统计学处理

采用SPSS 19.0 进行分析，定量资料采取均数±标准差(±SD)表示，定量符合正态分布且方差齐性的采用t检验，不符合正态分布行wilcoxon秩和检验。定性资料采取X2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

表1 病人一般资料(±SD)

表1 病人一般资料(±SD)

注：a为秩和检验的Z值

项目 高龄组 中青年组 X2 P年龄（岁） 80.07±0.70 49.77±1.40 7.240a ＜ 0.05性别（例） 0.733 0.392男13 7女28 24放射剂量 82.68±4.486 82.10±4.962 0.241a ＞ 0.05手术史 7 5 0.011 0.915基础疾病史高血压 8 5 0.137 0.712糖尿病 6 3 0.073 0.787高血脂 10 7 0.032 0.858

结 果

1. 高龄组术后1月（Z值5.18，P= 0.00）及12月（Z值5.53，P= 0.00）较术前疼痛均明显减轻，术后12月较术后1月的疼痛明显减轻（Z值5.159，P= 0.00）。中青年组术后1月（Z值4.69，P= 0.00）及12月（Z值4.61，P= 0.00）较术前疼痛均明显减轻。术后12月较术后1月的疼痛明显减轻（Z值3.95，P= 0.00）。

2.高龄组术后1月（t值12.61，P= 0.00）及12月（t值10.69，P= 0.00）较术前卡马西平用量均明显减少。术后12月较术后1月的卡马西平用量减少（t值1.32，P= 0.00）。中青年组术后1月（Z值3.61，P= 0.00）及12月（Z值4.30，P= 0.00）较术前卡马西平用量均明显减少。术后12月较术后1月卡马西平用量减少（Z值3.86，P= 0.00）。

3.高龄组术后1月（Z值5.44，P= 0.00）及12月（Z值5.36，P= 0.00）较术前睡眠质量明显改善。术后12月较术后1月的睡眠质量改善明显（Z值3.86，P= 0.00）。中青年组术后1月（t值8.81，P= 0.00）及12月（Z值4.65，P= 0.00）较术前睡眠质量明显改善。术后12月较术后1月睡眠质量明显改善（Z值3.85，P= 0.00，见表2）。

表2 GKS治疗前后疗效比较(±SD)

表2 GKS治疗前后疗效比较(±SD)

注：*P ＜ 0.05，与术前疗效比较；#P ＜ 0.05，与术后1月疗效比较

分组 VAS评分 卡马西平用量（mg） 睡眠评分高龄组 中青年组 高龄组 中青年组 高龄组 中青年组术前 6.80±1.08 6.77±1.23 0.52±0.21 0.63±0.19 7.27±1.03 7.55±0.89术后 1 月 3.07±2.10* 3.10±1.96* 0.26±0.12* 0.35±0.21* 2.27±2.44* 3.52±2.32*术后 12 月 1.44±1.70*# 1.90±2.24*# 0.11±0.17*# 0.22±0.27*# 1.02±2.30*# 1.90±2.76*#P ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05 ＜ 0.05

4. GKS治疗后12月高龄组与中青年组之间疗效对比

高龄组与中青年组治疗前后VAS评分差值比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。高龄组与中青年组治疗前后卡马西平用量差值比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。高龄组与中青年组治疗前后睡眠评分差值比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）。高龄组与中青年组治疗后PGIC评分比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05，见表3）。

表3 高龄组与中青年组之间疗效对比(±SD)

表3 高龄组与中青年组之间疗效对比(±SD)

注：b为秩和检验统计量Z值

指标分组VAS评分差值（治疗前后）卡马西平量差值(mg)（治疗前后）睡眠评分差值（治疗前后） PGIC高龄组 5.37±1.83 0.41±0.25 6.24±2.33 1.59±0.89中青年组 4.87±2.46 0.41±0.27 5.65±2.75 1.87±1.12 t 0.07b 0.28b 0.59b 1.02b P＞ 0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05 ＞ 0.05

5. GKS治疗后最常见的不良反应为口角歪斜，上睑下垂，耳鸣，角膜干燥，面部麻木发凉，感觉减退等，高龄组出现不良反应的为5例(口角歪斜1例、上睑下垂伴口角歪斜1例、面部麻木发凉3例)，中青年组为3例(口角歪斜1例、面部麻木1例、面部感觉减退1例)，两组不良反应率分别为12.20%和9.68%，两组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。 所有病例无死亡病例。

6.高龄组及中青年组术后12个月内随访，疗效稳定，未见复发病人。

图1 MRI轴位和冠位显示GKS治疗TN

讨 论

TN治疗的目的是消除或减少严重的面部疼痛发作，从而提高生活质量。卡马西平作为药物治疗的首选，其嗜睡、恶心、头晕、复视、共济失调等副反应，部分病人难以耐受。且其有效率仅为25%[3]。而血管减压手术后6个月仍有1%～19.4%的病人疼痛复发[3]。 射波刀手术治疗后50%的病人出现面部感觉障碍[4]。因此，临床仍需更好的方法为TN病人解除痛苦。目前相当多的报道已证明，GKS对TN的疗效显著[5]。

目前TN的发病机制大概有以下两种说法：

1.由于三叉神经的脱髓鞘改变，导致三叉神经节及三叉神经根部的轴突几乎完全裸露，极容易与周围其他神经旁路的轴突之间形成伪突触连接造成接触短路，从而旁路的微小刺激可通过短路传入中枢，导致疼痛。

2.微血管压迫学说：GKS治疗TN的机制可能是通过GKS局部照射三叉神经根部，可引起三叉神经根部周围的责任血管闭塞退变萎缩，及旁路神经尤其触觉传入纤维伪突触连接的传导阻滞，提高痛觉阈值，降低神经电信号的敏感性，从而使得疼痛缓解[7]。对于GKS治疗TN的疗效，研究认为与靶点位置及剂量有关[7]。靶点定位在脑干边缘的三叉神经根部时，80%以上病人疼痛能缓解。且辐射目标越接近脑干，疗效越好。对于靶点定位于三叉神经脑池缘根部，分析认为三叉神经入脑干部边缘的神经根部，具有中央髓鞘，成分为少突胶质细胞，较神经周围段的施旺细胞对放射治疗更敏感。且脑池边缘的神经根部为施旺细胞向少突胶质细胞过渡段[7]。本研究采用在三叉神经入脑桥段作为第一靶点，同时在第一靶点以远三叉神经半月节上设置第二靶点，这样即使辐射目标接近脑干，也增加了三叉神经受照射长度。同时20%的等剂量线范围限定在脑干外缘最深不超过3 mm，避免了出现严重的脑干受损的副反应。临床观察疗效显著，而副反应轻微。

国内蒋建文等观察60例原发性TN经GKS治疗后的效果，发现有效率达到88.3%，复发率13.3%，不良反应率11.7%[8]。詹增钦等治疗56例平均年龄73.6岁的老年人原发性TN，发现GKS治疗后的有效率达到89.3%，仅5例病人出现面部麻木、耳鸣等轻微副反应。本研究中采用70～90GyGKS双靶点定位治疗TN。术后1月及12个月后高龄组的疼痛明显减轻，卡马西平用量明显减少，睡眠明显改善，病人总体印象明显改善。治疗有效率达到87.52%。显示GKS双靶点定位治疗TN，临床疗效显著。在疼痛减轻、卡马西平用量减少、睡眠改善程度方面，术后12月较之术后1月的疗效更显著。反映GKS术后疗效的高峰期可能在1月到12月之间。实验中有两例年龄90岁的高龄老人，GKS治疗术后1周内疼痛完全缓解，且术后1年回访，无任何副反应发生。实验中以治疗前后VAS评分差值、治疗前后卡马西平用量差值、治疗前后睡眠评分差值、治疗后PGIC评分作为指标，高龄组与中青年组之间比较，无明显差异。显示高龄并不影响GKS治疗TN的疗效。

相较于其他治疗方法，GKS治疗高龄老人TN方面具有特殊的优势：首先，高龄老人由于年龄较大，基础体质较差，且多合并有其他并发症，很难耐受创伤较大的手术治疗，GKS采用局麻，创伤小，病人容易耐受；其次，GKS治疗时间短，2小时内常能完成，且术后第二天即可下床活动，老年人容易接受；GKS治疗副反应轻微，偶见面部感觉障碍。

实验中我们观察12个月后高龄组与中青年组出现的不良反应，发现两组间不良反应率均较低，两组间对比，不良反应无明显差异。显示高龄并不会导致GKS治疗TN不良反应的增加。对于治疗后副反应的出现，有认为与剂量及靶点与脑干的位置关系有关[9]。随访中，我们发现有1例病人初次治疗效果较差，1年后复诊中我们减半量放射剂量再次给予伽马刀治疗，病人后期随访中，发现疼痛虽完全缓解，但出现面部麻木副反应。因此，我们推测副反应的增加可能与累积治疗剂量过高有关。Massager等曾建议将靶点位置定位在距离脑干5～8 mm之间，能在使用较高剂量更好地控制疼痛与避免形成三叉神经功能障碍等不良反应之间达到最佳平衡[10]。

程轶峰等研究发现首次GKS的复发率为11.3%，再次GKS的复发率为10.9%。复发时间为6 ～ 72个月，平均复发时间为20个月[12]。本研究12个月的观察期中，在高龄组及中青年组中均未发现复发病例，考虑可能是观察时间的影响，今后还需要延长观察期限以了解复发的情况特点。

既往无手术史和病程较短的病人可能会有较好的GKS治疗效果[11]。本实验中2例曾行开颅手术（1例垂体瘤术后和1例三叉神经离断术后）的病人，GKS治疗欠佳，考虑可能是手术后改变了三叉神经通路与周围组织结构关系，术后三叉神经周围组织压迫、粘连、炎症程度较高，导致疗效差。有3例病史过长的病人GKS治疗无效，考虑可能是长期病史，三叉神经与周围组织形成较牢固的炎症粘连或三叉神经严重脱髓鞘从而影响疗效。

对于药物治疗无效，术后复发，存在手术禁忌，不愿接受手术风险的病人，GKS作为一种非侵入性的手段，是很好的替代治疗方法。高龄可能并不是影响GKS治疗TN疗效及副反应的独立影响因素，因此在临床上高领病人中GKS亦值得推广。

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10.3969/j.issn.1006-9852.2017.07.012

△通讯作者 fanglishennei@163.com