应用双磷酸盐类药物与关节置换翻修发生率关系的Meta分析*

韩彪马信龙**马剑雄王颖卢斌孙磊王岩张成宝赵兴文李飞范峥睿

（1.天津医院骨科研究所生物力学研究室和数字骨科研究室，天津300050；2.天津医科大学天津医科大学总医院骨科，天津300070）

∙临床论著∙

应用双磷酸盐类药物与关节置换翻修发生率关系的Meta分析*

韩彪1,2马信龙1,2**马剑雄1王颖1卢斌1孙磊1王岩1张成宝1,2赵兴文1,2李飞1,2范峥睿1,2

（1.天津医院骨科研究所生物力学研究室和数字骨科研究室，天津300050；2.天津医科大学天津医科大学总医院骨科，天津300070）

背景：双磷酸盐类药物对关节置换翻修发生率的疗效尚不明确。目的：评价术前或术后较长时间应用双磷酸盐类药物对降低全膝或全髋关节置换（TKA或THA）翻修率是否有效。方法：计算机检索数据库有（检索截止时间为2016年2月）：PubMed、Cochrane Central、MEDLINE、EMBASE、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学光盘数据库，并手动检索相关英文及中英文杂志。采用RevMan 5.3软件进行纳入文献的Meta分析，以试验组和对照组关节置换发生翻修的相对危险度（risk ratio，RR值）为标准，分别评价TKA、THA、TKA/THA的翻修发生率的变化。结果：共纳入5篇文章（病例对照研究1篇、队列研究4篇），总样本量为101409例。Meta分析结果显示，术后较长时间（规律用药时间≥6个月）应用双磷酸盐类药物可明显降低TKA/THA的总翻修率（RR=0.40，95%CI：0.29～0.54）、THA的翻修率（RR=0.47，95%CI：0.37～0.60）、TKA的翻修率（RR=0.30，95%CI：0.23～0.38）。与对照组相比，仅术前应用双磷酸盐类药物对关节置换翻修发生率无显著影响（RR=0.97，95%CI：0.79～1.19）。结论：术后较长时间应用双磷酸盐类药物可明显降低TKA、THA、TKA/THA的翻修率；而仅术前应用双磷酸盐类药物，对关节置换翻修发生率无明显影响。

关节置换；双磷酸盐；翻修；Meta分析

近年来，人工关节置换术已逐渐发展成为较成熟的骨科手术，实施关节置换手术患者数不断增长，翻修例数也随之增加。而翻修后患者预后往往比初次关节置换差[1]。双磷酸盐是绝经后女性预防骨质疏松的一线药物[2,3]。有研究表明，双磷酸盐有增加成骨不全症患者的骨密度和降低骨折风险的作用[4]。也有报道双磷酸盐可以增加假体周围骨密度、减少假体周围骨丢失及假体移位[5]。然而，目前并没有RCT报道双磷酸盐与关节置换翻修发生率的关系。本文采用回顾性研究进行荟萃分析，以获得循证医学证据，为指导临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入标准和排除标准

纳入标准：①研究类型：非随机对照研究和随机对照研究；②研究对象：接受全膝关节或全髋关节置换术的患者，每个研究中两组患者的一般资料（年龄、性别、体重指数等）差异无统计学意义；③干预措施：试验组为术后接受双磷酸盐药物治疗（规律用药时间≥6个月），对照组为术后未接受过双磷酸盐治疗或间断用药且时间小于6个月；④结局指标：试验组和对照组关节置换术后翻修的情况，用翻修的相对危险度（risk ratio,RR）表示。

排除标准：①排除重复发表的文献；②排除未提供翻修或通过计算不能获得RR值的文献；③排除讲座、综述、个案报道、摘要类文献。

1.2 文献检索范围与策略

根据Cochrane协作网Cochrane Musculoskeletal Group建议的检索策略进行如下检索。计算机检索数据库有（检索截止时间为2016年2月）：Cochrane CENTRAL、MEDLINE、PubMed、EMBASE、中国生物医学文献数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学光盘数库，并手工检索相关英文及中文杂志等。英文检索词为bisphosphonates，total joint arthro⁃plasty，total joint replacement，total hip arthroplasty，to⁃tal hip replacement，total knee arthroplasty，total knee replacement；中文检索词为双磷酸盐，关节置换，膝关节置换，髋关节置换。

1.3 文献的筛选与数据提取

分别由两名评价员独立检索文献。先阅读文献题目及摘要，针对性阅读全文，对文献进行纳入与排除。纳入文献提取的信息包括研究的基本信息、患者基本信息、干预措施、结局指标（原文献未提供者，经计算获得）等。当评价员意见不一致讨论决定。

1.4 纳入文献质量评价

两名独立的评价员分别完成文献筛选，并采用纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评价纳入文献质量。NOS对应的评价量表分别包括：对列研究（研究人群选择分析、组间可比性分析、结局分析）和病例对照研究（研究人群选择分析、组间可比性分析、暴漏因素分析）。将文献按照NOS评分分为低（0～3分）、中（4～6分）、高（7～9分）质量，当评价意见不一致时，请教相关专家后决定。

1.5 统计学分析

本文使用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件进行资料提取和Meta分析。统计分析时，计数资料采用计算RR值；计量资料采用均数差（mean differ⁃ence，MD）或标准化均数差值（standardized mean dif⁃ference，SMD），以上两种资料均采用95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性分析采用卡方检验与I2检验进行结果分析。当卡方检验p＜0.1、I2＞50%时，提示纳入文献间异质性较大，需要对异质性原因进行分析，对于无法消除异质性的的文献，且具有临床一致性，采用随机效应模型分析；反之，则采用固定效应模型进行分析。文献发表偏倚情况采用漏斗图及文字描述进行综合分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

根据规定的文献检索策略和收集资料的方法，共检出89篇内容相关文献，阅读文献摘要及全文，最终纳入4篇队列研究、1篇病例对照研究，均为英文文献。总样本量为101409例，纳入文献的基本情况及方法学质量评价见表1。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 髋或膝关节置换总翻修发生率评价：对于术后较长时间应用双磷酸盐对TKA/THA的总翻修率影响，纳入5篇文献报告了总翻修率，各个研究之间有明显异质性（P=0.03，I2=63%）。Meta分析采用随机效应模型，结果提示两组对关节置换总翻修率影响差异有统计学意义（RR=0.40，95%CI：0.29～0.54，图1），表明试验组（关节置换术后较长时间规律应用双磷酸盐类药物）的总翻修发生率低于对照组。而对于仅术前应用双磷酸盐对TKA/THA的总翻修率影响，纳入研究间无明显异质性（P=0.16，I2=49%），采用固定效应模型，结果显示试验组和对照组翻修率差异无统计学意义（RR=0.97，95%CI：0.79～1.19，图2）。

2.2.2 髋关节置换翻修发生率评价：术后较长时间应用双磷酸盐对髋关节置换翻修率的影响，共纳入4篇文献，各个研究之间无统计学异质性（P=0.44，I2=0%）。Meta分析采用固定效应模型，结果提示试验组与对照组对髋关节置换总翻修率影响差异有统计学意义（RR=0.47，95%CI：0.37～0.60，图3），表明试验组（髋关节置换术后较长时间规律应用双磷酸盐）翻修发生率低于对照组。

表1 纳入文献的基本情况和质量评价

2.2.3 膝关节置换翻修发生率评价：术后较长时间应用双磷酸盐对髋关节置换翻修率的研究，共3篇文献报告了翻修率，各个研究之间无统计学异质性（P=0.21，I2=36%）。Meta分析采用固定效应模型，结果提示试验组与对照组对膝关节置换总翻修率影响差异有统计学意义（RR=0.30，95%CI：0.23～0.38，图4），表明试验组（膝关节置换术后较长时间规律应用双磷酸盐）翻修发生率低于对照组。

3 讨论

导致关节置换翻修的原因主要有无菌性松动、术后感染、假体周围骨折、假体关节脱位等。有报道显示无菌性松动是导致关节置换翻修最常见的原因，分别占髋关节和膝关节置换翻修比例的55.2%、29.9%[11]。另外，双磷酸盐对关节置换术后假体骨丢失有明显的保护作用[5]。有研究也表明关节置换术后应用双磷酸盐可提高植入假体的稳定性[12,13]。Trevisan等[14]报道了双磷酸盐能够有效降低髋关节置换由于磨损颗粒介导骨溶解的发生率。也有报道[15]双磷酸盐能够防止膝关节置换术后股骨远端假体周围骨折的发生。这些研究都可以表明双磷酸盐能有效降低关节置换后关节周围骨折以及翻修的发生率。

图1 术后较长时间用药对TKA/THA总翻修发生率影响结果

图2 仅术前用药对TKA/THA总翻修发生率影响结果

图3 术后较长时间用药对THA总翻修发生率影响结果

图4 术后较长时间用药对TKA总翻修发生率影响结果

目前，国内外针对双磷酸盐对关节置换翻修发生率影响的研究较少，而且多数为回顾性研究，本文共纳入了4篇队列研究和1篇病例对照研究，但均为大样本量的研究（总样本量101409例），而且均为高质量研究（NOS评分＞7分），并针对性的比较关节置换术后的各种原因导致的总翻修率，Meta分析结果可靠。Meta分析结果显示，在髋或膝关节置换术后的总体翻修率比较中，与对照组相比，关节置换术后较长时间应用双磷酸盐的试验组可明显降低总翻修发生率（RR=0.40，95%CI：0.29～0.54），而仅术前应用双磷酸盐对翻修率没有明显的影响（RR=0.97，95%CI：0.79～1.19）。对髋关节置换而言，试验组（术后较长时间应用双磷酸盐类药物）可明显降低翻修发生率（RR=0.47，95%CI：0.37～0.60）。同理，在膝关节置换中，试验组（术后较长时间应用双磷酸盐类药物）的关节置换翻修率也明显低于对照组（RR=0.30，95%CI：0.23～0.38）。因此，本研究表明，关节置换术后较长时间应用双磷酸盐类药物可明显降低关节置换的总翻修发生率，有预防关节置换翻修发生的作用。另外，双磷酸盐的价格相对便宜，若作为预防老年人关节置换翻修发生的药物，有明显的价格优势，且容易被患者接受，特别是身体条件已经不能耐受翻修手术的老年人群，以较低的投入来延长假体关节的使用寿命，降低置换关节的翻修发生率，将是个不错的选择。

目前的研究中也没有明显的证据表明，仅术前应用双磷酸盐可降低关节置换的翻修率。对于关节置换术后应用双磷酸盐类药物对假体关节的影响，Thillemann等曾报道术后应用双磷酸盐的时间与关节置换翻修发生危险性成负相关，他们还发现，术后应用双磷酸盐，在短时间内可以提高假体关节的感染发生率，但是在术后长时间用药的统计中，并没有发现两者有明显的相关性。针对双磷酸盐类药物的副作用或不良后果。有报道表明，长时间应用双磷酸盐可能会导致食道癌、下颌骨坏死、心房颤动发生[16]。目前，对双磷酸盐类药物的应用时间、最佳剂量、用药频率等还没有明确的共识，仍需大量的临床研究提供统计学证据。

图5 术后较长时间用药TKA/THA总翻修发生率的漏斗图

本研究存在几点局限性和不足，第一，本研究纳入4篇回顾性研究和1篇实验对照研究，且纳入文献规定以术后规律用药时间≥6个月者，视为术后较长时间规律用药，与RCT相比，证据水平较低。第二，本研究未对文献的混杂因素进行逐个分析及调整RR值，仅对纳入文献中各种原因导致的总翻修率进行评价，分析关节置换术后整体的翻修率，可能会影响分析结果的精度，但不会影响结果的整体趋势。第三，结合相关漏斗图分析（图5），漏斗图不对称。由于纳入文献数较少，可能存在选择性偏倚，而且由于阳性文献发表较多，间接增加了选择性偏倚的可能性。

虽然本Meta分析存在一定局限性，但总体而言，在术后较长时间应用双磷酸盐类药物有利于降低关节置换的总翻修率，有希望成为老年人预防关节置换发生翻修的药物。

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Meta analysis about relationship between revision rate and using bisphosphonates after or before joint replacement*

HAN Biao1,2,MAXinlong1,2**,MAJianxiong1,WANG Ying1,LU Bin1,SUN Lei1,WANG Yan1,ZHANG Chengbao1,2,ZHAO Xingwen1,2,LI Fei1,2,FAN Zhengrui12
(1.Department of Orthopedics Research,Tianjin Hospital,Tianjin 300050;2.Department of Orthopedics,Tianjin Medical University General Hospital,Tianjin 300070,China)

Background:The efficacy of bisphosphonates for arthroplasty is still unclear.Objective:To assess whether postoperative long-term or preoperative applications of bisphosphonates can effectively reduce the revision rate after total knee or total hip arthroplasty(TKA or THA).Methods:Randomized and non-randomized control trials were searched from PubMed,Cochrane Central,MEDLINE,EMBASE,CBM,CBMdisc,and VIP until February 2016.Meta analysis was performed with RevMan 5.3.Risk ratio was used to estimate the incidence in bisphosphonate group and control group after TKA,THA and TKA/THA.Results:Four cohort studies and one case-control study were included in this meta-analysis.There were totally 101409 cases in these studies.Meta analysis showed that,compared with the control group,total revision rates counld be significantly reduced in patients with postoperative long-term application of bisphosphonates(regular drug treatment time was more than 6 months;TKA/THA:RR=0.40,95%CI:0.29-0.54;THA:RR=0.47,95%CI:0.37-0.60;TKA:RR=0.30,95%CI:0.23-0.38).There was no statistical difference in the revision incidence between the patients with preoperative application of bisphosphonates and those without use of bisphosphonates(RR=0.97,95%CI:0.79-1.19).Conclusions:Postoperative long-term application of bisphosphonates can significantly reduce the revision rates of TKA,THA and TKA/THA.However,preoperative one-time use of bisphosphonates can not affect obviously the incidence of revision.

Arthroplasty;Bisphosphonates;Revision;Meta-analysis

2095-9958（2017）08-0 289-05

10.3969/j.issn.2095-9958.2017.04-03

国家自然科学基金项目（编号：81572154）；天津市卫生局科技攻关项目（编号：15KG123）；天津市科技重大专项与工程项目（编号：16ZXZNGX00130）

**通信作者：马信龙，E-mail：mjx969@163.com