氧化钕经鼻滴注对小鼠神经系统的影响

纪 乐,杨 宁,吴 涛,刘东杰,杨通旺,张博闻,吴 刚

(内蒙古科技大学包头医学院基础医学与法医学院,内蒙古包头 014060)

氧化钕经鼻滴注对小鼠神经系统的影响

纪 乐,杨 宁,吴 涛,刘东杰,杨通旺,张博闻,吴 刚*

(内蒙古科技大学包头医学院基础医学与法医学院,内蒙古包头 014060)

研究氧化钕经鼻滴注对小鼠神经系统的影响，进一步考察氧化钕的神经毒性是否存在剂量和尺寸效应。选取健康的ICR雌鼠48只，随机分为对照组、低剂量纳米(L-nm)氧化钕组(1 μg/mL)、高剂量纳米(H-nm)氧化钕组(40 μg/mL)和低剂量微米(L-μm)氧化钕组(1 μg/mL)。经鼻染毒，共10 d，隔天1次；染毒第2次之后进行水迷宫试验，定位航行试验7 d，1 d一个单元，同时在第7天进行空间探索试验；取血，进行生化指标检测；取脑置于100 g/L甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋、切片，苏木素-伊红(HE) 染色。剂量效应显示，不同浓度纳米氧化钕对小鼠经鼻滴注，高纳米组与低纳米组相比，目标象限游程占总游程百分比较高(P<0.05)，但在此尺寸条件下剂量效应不明显。尺寸效应显示，相同浓度纳米氧化钕对小鼠经鼻滴注，L-μm组海马颗粒细胞排列稀疏，细胞脱落；L-nm组海马齿状回颗粒细胞排列较整齐，可见部分细胞核固缩在此试验浓度条件下尺寸效应不明显。血液生物标志物检查试验显示，氧化钕经鼻滴注会对小鼠肝功能、肾功能产生一定的损伤。不同浓度纳米氧化钕经鼻滴注，对小鼠有轻微的刺激学习记忆的作用，但剂量效应不明显。低微米氧化钕对小鼠神经系统有轻微的损伤，但与低纳米氧化钕相比，差异不显著，表明尺寸效应不明显。

氧化钕；水迷宫；学习记忆；神经毒性;小鼠

纳米氧化钕是一种用途极广的稀土纳米氧化物，主要应用于电视、荧光材料、玻璃着色、激光材料及橡胶制品添加剂等。因具有色调高雅、颜色柔和、比表面积大等特点，还被用于纺织染色作为助染色助剂、陶瓷行业、超导材料以及其他材料等领域[1]。纳米氧化钕应用于有色金属材料，可提高合金的气密性、高温性能和耐腐蚀性。此外，纳米氧化钕在催化领域的用途也较多。有研究表明，氧化钕能催化合成乙酸正丁酯，具有反应时间短，重复利用率高等特点。纳米氧化钕还能有效的催化RDX和NC/NG的热分解，因而能提高推进剂的燃速[2]。稀土纳米氧化钕集稀土特性和纳米特性，具有优良特性，应用前景很广。近年来，氧化钕在催化领域应用的研究也逐渐变得广泛，如合成橡胶等。纳米化后氧化钕具有新的特性和用途，其催化活性也有所提高[3]。稀土氧化钕(Nd2O3)和稀土氧化铈(CeO2)主要通过呼吸道吸入的方式进入体内，沉积于呼吸道及肺部，进入肺泡的粉尘黏附于肺泡腔表面，被肺泡巨噬(AM)细胞吞噬[4-5]，同时会通过呼吸道，进入血液循环系统，到达中枢神经，进而对神经系统产生一定的毒副作用。本试验选取纳米和微米级氧化钕作为试验材料，以滴鼻染毒ICR小鼠为研究对象，旨在探讨氧化钕颗粒对小鼠经鼻滴注对其神经系统的影响，为氧化钕毒性作用的评价提供科学依据。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物及饲养 SPF级健康ICR小鼠48只，雌性，体重20 g±2 g，由北京维通利华实验动物技术有限公司提供，实验动物质量合格证明书编号：SCXK(京)2016—0002。将小鼠置于聚乙烯塑料笼中饲养，试验期间小鼠自由进食与饮水(北京科澳协力饲料有限公司提供普通饲料)，水应煮沸，每天更换1次，并且更换的饮水瓶应消毒灭菌。每天换1次鼠笼，对鼠笼进行消毒和清洗，同时检查小鼠的健康状况。室内温度20℃±2℃，相对湿度60%±10%，12 h明暗循环交替。每周进行1次彻底消毒，每天喷雾消毒2次。所有进入实验室的物品全部进行消毒处理,染毒前适应性饲养1周。

1.1.2 试剂 纳米氧化钕(粒径<100 nm)，美国Sigma公司产品(纯度99.9%)；微米氧化钕(粒径<1 μm～5 μm)，上海迈坤化工有限公司产品(纯度99.9%)；乙醚，青岛天鑫化工有限公司产品；9 g/L氯化钠注射液，山东齐都药业有限公司产品；甲醛(分析纯)，张家口化学试剂厂产品；无水乙醇(分析纯)，天津永大化学试剂有限公司产品；苏木精-伊红染色液配制剂，福州迈新生物试剂公司产品；高效切片石蜡，上海华灵康复器械厂产品；其他试验试剂,包头医学院医学生物中心提供。

1.1.3 仪器 Morris水迷宫及电脑成像系统,北京众实迪创科技发展有限责任公司产品;数控超声波清洗器(昆山，KQ2200DE);TDZ4-WS低速台式离心机，长沙湘仪离心机仪器有限公司产品；快速混匀器，姜堰市新康医疗器械有限公司产品；微量加样器，德国Eppendorf公司产品；电子天平，常州市宏衡电子仪器厂产品；高压灭菌锅(BXM-30R)，北京百源方舟科技有限公司；光学显微镜，日本CX21BIM-SET；石蜡包埋仪，德国Leica 2040；石蜡切片机，德国Reichert-Jung 2040。

1.2 方法

1.2.1 氧化钕母液配制 分别称取纳米氧化钕0.01 g、0.4 g，微米氧化钕0.01 g于15 mL离心管中，加9 g/L生理盐水10 mL，充分混匀至浓度为1 mg/mL和40 mg/mL。121℃、0.1 MPa高压灭菌20 min，4℃避光保存。试验前用超声波清洗器100 W超声分散15 min。

1.2.2 试验分组与动物模型的制备 SPF级健康ICR雌鼠按体重随机分成4组，对照组(9 g/L生理盐水)、低剂量纳米组(1 μg/10 μL)、高剂量纳米组(40 μg/10 μL)、低剂量微米组(1 μg/10 μL)，每组实验动物12只。染毒前用超声波将各组氧化钕超声30 min，涡旋1 min混匀，然后在每只小鼠滴鼻间隔期间涡旋2 min～3 min,左手抓紧小鼠，固定，观察小鼠的呼吸，小鼠以仰卧的姿势，右手拿10 μL的微量移液器，慢慢滴入小鼠鼻腔(5滴～6滴)。从抓握小鼠到滴完控制在5 min或更短时间之内。对照组每只小鼠滴入10 μL的9 g/L生理盐水，其余3组每只小鼠滴入等量的L-nm、H-nm、L-μm氧化钕，隔天1次，共5次。滴入过程中如果有的小鼠喷出药品，补相应滴数的剂量。3次均滴入相同一侧鼻腔。每天要观察各组小鼠的精神状态，体重变化，详细记录。

1.2.3 水迷宫试验 各组动物在第2次染毒后，利用Morris水迷宫测定小鼠的学习记忆能力，测试期间仍继续对小鼠进行染毒。记录小鼠的逃避潜伏期、总路程、平均穿越次数等指标。

1.2.3.1 定位航行试验 定位航行试验Morris水迷宫主要由两部分组成，即内含平台的圆形水池和记录装置。水池用铝合金制成，直130 cm，高50 cm。在水池边缘，将水池划分为4个象限[东(E)、南(S)、西(W)、北(N)]，随机选取一个象限作为平台放置象限，四个 象限的池壁内侧黏贴不同形状的白色黏纸。水加至超过平台高度1.0 cm，为避免小鼠直接看见平台，在水中加入墨汁，水温保持在22℃±1℃，每天换水。测试及记录使用Smart软件。随机选取东、西、南、北四个位置之一作为起始点，按顺时针依次面对池壁小鼠放入水池，小鼠入水时开始录像并计时，记录逃避潜伏期、总路程等指标。小鼠找到水下平台后，让其在平台停留20 s，巩固记忆，如若小鼠超过120 s仍未找到水下平台，则人工强制小鼠在平台停留。此试验周期为7 d，为学习能力测试。

1.2.3.2 空间探索试验 在第7天定位航行试验结束后1 h，将平台撤除，随机选取不同的象限放置小鼠，记录各组小鼠在120 s内穿越原来平台位置的次数，平台周边活动时间及周边活动路程。此试验为空间记忆能力测试。在整个测试过程中，水池周围参照物(迷宫外线索)包括试验者本身位置不变。

1.2.4 病理学检测 水迷宫试验后，乙醚麻醉，取脑组织，用生理盐水冲洗干净，置于100 g/L甲醛溶液固定，常规脱水，石蜡包埋、切片，片厚4 μm，将石蜡切片常规脱蜡及水化处理后，苏木素-伊红( HE ) 染色 ，二甲苯常规脱水后中性树脂封片，光学显微镜下观察脑组织海马齿状回颗粒细胞的病理改变及形态变化。

1.2.5 血液生物标志物检查 小鼠经乙醚麻醉后，轻压准备摘取的眼部皮肤，使小鼠眼球充血突出，用沾有生理盐水的棉球擦拭小鼠眼眶周围皮肤，用手术剪剪去小鼠胡须，用弯头镊夹取眼球并迅速摘取，血接于离心管中，静置30 min，待血液凝固血块收缩后，2 500 r/min离心10 min，取上清检测。肝脏检测指标：碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆汁酸(TBA)、总胆红素(TBIL)、甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、白蛋白(ALB)、总蛋白(TP)；肾脏检测指标：尿酸(UA)、尿素氮(BUN)和肌苷(Cr)；心脏检测指标：肌酸磷酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)和羟丁酸脱氢酶(HBDH)。

2 结果

2.1 ICR小鼠的一般状况

ICR小鼠染毒期间，毛色正常。随着染毒时间的延长，小鼠体重未有显著变化。染毒期间，未出现小鼠死亡的现象。但高剂量纳米氧化钕组中有1只小鼠在染毒期间表现出不停的转圈，行动急躁。

2.2 水迷宫试验

2.2.1 定位航行试验结果 在定位航行试验中，各组内小鼠从第1天到第7天逃避潜伏期均呈下降趋势。在训练第2天，与对照组相比，H-nm组小鼠逃避潜伏期较短,具有统计学意义(P<0.05)(表1)。

随着训练次数的增加，对照组和各试验组的小鼠逃避潜伏期时间均有不同程度的减少，通过对小鼠不断的训练学习，加强了小鼠对于寻找平台的学习记忆功能。与对照组相比，L-nm组逃避潜伏期较短(P<0.01)，差异极显著；与对照组相比， L-μm组逃避潜伏期较长(P<0.05)，差异显著(图1)。

表1 各组小鼠不同时段平均逃避潜伏期比较Table 1 Comparison of average escape latency in different periods

注：a.与对照组相比P<0.05。
Note：a.Compared with the control groupP<0.05.

*与对照组相比,P<0.05；**与对照组相比,P<0.01
*compared with the control group,P<0.05;**compared with the control group,P<0.01
图1不同组别逃避潜伏期变化趋势图
Fig.1 Trends of escape latency in different groups

2.2.2 空间探索试验结果 高纳米组与低纳米组相比，目标象限游程占总游程百分比较高(P<0.05)，高纳米组与低微米组相比，目标象限游程占总游程百分比较高(P<0.05)，其他各指标均无显著变化(P>0.05)(表2)。

对照组小鼠的运动轨迹多围绕池壁运动，在迷宫外环停留时间较长，较少游向原平台附近，其运动轨迹随机分布于各象限中。L-nm组小鼠的运动轨迹多位于原平台所在象限附近。L-μm 组小鼠大多时间均在围绕池壁运动。 H-nm组小鼠的运动轨迹多围绕池壁运动，运动轨迹距离平台所在象限较远(图2)。

2.3 病理学检测

HE染色可见对照组海马齿状回颗粒细胞排列规则、紧密、细胞大小一致(图3A和图3B)；L-μm组海马颗粒细胞细胞排列稀疏，细胞脱落(图3C和3D)；L-nm组海马齿状回颗粒细胞排列较整齐，可见部分细胞核固缩(图3E和图3F)；H-nm组海马齿状回颗粒细胞形态完整，排列紧密。表明纳米氧化钕对小鼠神经系统作用剂量效应不显著，尺寸效应不明显。

2.4 血清生化参数检查

低剂量纳米组(L-nm组)ALT、BUN、LDH、HBDH明显的低于对照组，UA明显的高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)。在高剂量纳米组(H-nm组)中，血清CR、UA中相比于对照组，含量明显增加，然而血清中BUN、LDH、HBDH水平明显低于对照组。在低微米剂量组中，血清中UA相比于对照组，含量明显增加，具有显著差异(P<0.05)。结果表明氧化钕对小鼠经鼻滴注之后除了引起小鼠神经损伤之外，还会对小鼠肝、肾功能产生一定的损伤(表3)。

表2 各组小鼠空间探索试验指标比较Table 2 Comparison of space exploration test indicators in mice of each group

注：a.与L-μm染毒组相比P<0.05；b.与L-nm染毒组相比P<0.05。
Note：a.Compared with L-μm groupP<0.05;b.compared with L-nm groupP<0.05.

A.对照组;B.L-nm组;C.L-μm组;D.H-nm组
A.Control group;B.L-nm group;C.L-μm group;D.H-nm group
图2小鼠空间探索能力试验运动轨迹图
Fig.2 The trajectory map of mouse spatial exploration ability test

3 讨论

大量的研究发现，纳米颗粒可渗透到细胞和组织器官中，并蓄积很长一段时间，其中脑是主要的存储器官之一[6]。而中枢神经系统是纳米材料作用的重要靶器官之一。小鼠经鼻滴入一定量的纳米材料之后，吸入的纳米材料进入中枢神经系统的途径有两种：一是经过鼻腔通过鼻咽部位进入呼吸系统，然后进入血液系统，通过血脑屏障，到达中枢神经系统。二是经鼻黏膜沿嗅神经或者嗅黏膜上皮通路进入嗅球，进一步到达中枢神经系统，产生神经毒性[7]。纳米氧化钕同时具有稀土金属元素和纳米材料两种特性，而纳米材料有体积小、比表面积大、吸附能力强、化学活性高等特点，因此表现出一些特殊的物理化学性质，例如量子尺寸效应、量子隧道效应等[8]。氧化钕可能是由于其具有尺寸效应的特点，进而可以穿过血脑屏障，到达小鼠脑部，破坏脑内环境稳态，脑细胞形态，引发行为学改变，产生一定的神经毒性。Hu R等[9]发现TiO2NPs可以显著降低小鼠的空间记忆能力。

表1试验结果表明，无论是低剂量纳米组还是高剂量纳米组与对照组相比，随着训练次数的增加，促进小鼠的学习记忆能力，可能是由于稀土材料对于生物体具有Hormesis效应[10]，Hormesis效应是生物体的一种适应性反应，即在致毒因素不同的剂量或强度范围，生物具有不同的剂量-反应关系。进一步定义为对生物体在高剂量时表现为抑制生长，在低剂量时表现为有益生长[11]。因此，在高剂量纳米氧化钕组的小鼠并未引起神经毒性，并且具有轻微促进小鼠学习记忆能力的倾向，可能是因为氧化钕独特的Hormesis效应。而低微米氧化钕与低纳米氧化钕相比对小鼠学习记忆能力并未造成显著性差异，不存在尺寸效应，可能是微米氧化钕粒径太大，不能通过小鼠血脑屏障到达脑部，对海马造成损伤，进而对小鼠学习记忆行为没有产生影响。

小鼠海马结构的完整性对于学习记忆新鲜事物来说是非常重要的[12]。海马作为与学习记忆高度相关的重要脑区，其分为3个区域，CA1区、CA2区和CA3区。主要海马区神经元间的突触联系以及可塑性是学习记忆的基础，其功能的高低直接反映了学习记忆的效果。图3结果显示H-nm组与L-nm组小鼠海马颗粒细胞形态并没有明显的变化，仅是L-um组小鼠海马颗粒细胞有轻微的形态变化，这一结果与水迷宫试验中得到的结论是相符的。近年来人们大量研究纳米材料的神经毒性，并且基本证实经各种途径染毒后可以对小鼠脑组织产生损害，且存在剂量依赖性，Liu Y等[13]研究了经鼻染毒不同粒径氧化铜颗粒对小鼠脑组织的急性变化和氧化应激反应，结果表明氧化铜颗粒经鼻滴注可以经过嗅球到达脑部，并且高剂量(40 mg/μL)纳米铜颗粒引起小鼠脑组织某种程度的损伤。而低剂量微米组氧化钕与低剂量纳米氧化钕病理结果相比较差异不明显，对小鼠海马齿状回颗粒细胞都有较轻的损伤，尺寸效应并不明显，而Zhang L等[14]TiO2NPs经鼻腔滴注对小鼠染毒，可以引起小鼠脑皮层和海马区细胞出现皱缩、核固缩等病理改变，且病理损伤程度要重于微米粒径二氧化钛染毒组。

A.对照组海马齿状回颗粒细胞(100×);B.对照组海马齿状回颗粒细胞(400×);C.L-μm组海马齿状回颗粒细胞(100×);D.L-μm组海马齿状回颗粒细胞(400×);E.L-nm组海马齿状回颗粒细胞(100×);F.L-nm组海马齿状回颗粒细胞(400×);G.H-nm组海马齿状回颗粒细胞(100×);H.H-nm组海马齿状回颗粒细胞(400×)
A.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the control group(100×);B.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the control group(400×);C.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the L-μm group (100×);D.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the L-μm group(400×);E.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the L-nm group(100×);F.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the L-nm group(400×);G.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the H-nm group(100×);H.Hippocampal dentate gyrus granular cells in the H-nm group(400×)
图3各组小鼠脑组织病理切片比较(HE)
Fig.3 Comparison of histopathological sections of mouse brain in each group(HE)

表3 不同大小氧化钕经鼻染毒对小鼠血清肝、肾、心肌损伤生化指标的影响Table 3 Effects of different sizes of neodymium oxide nasal exposure on serum biochemical indicators about liver,kidney,myocardial injury in mice

a.与对照组相比P<0.05；b.与H-nm组相比P<0.05。
a.Compared with the control groupP<0.05;b.Compared with H-nm group comparedP<0.05.

碱性磷酸酶是肝脏功能的标志性酶，其含量的增加表明肝脏异常。而尿素是检测肾脏功能异常常用的检测指标，它在血清中含量升高同样标志着肾功能的异常。在我们血清生化指标检测试验中，检测到碱性磷酸酶和尿素的水平要比对照组高，表明氧化钕对小鼠的肾脏和肝脏功能产生了损伤。因此，我们得出的结论是，小鼠的肝肾和脑是氧化钕颗粒经鼻滴注之后的靶器官。当氧化钕颗粒被小鼠吸入以后，小鼠有轻微的代谢紊乱。当然，部分氧化钕颗粒在小鼠脑部聚集。虽然进入脑组织的氧化钕数量很少，但是由于中枢神经系统对于外来物质是相当敏感，即使是少量的纳米颗粒进入脑组织，就极有可能引起中枢神经系统功能巨大的改变，对小鼠产生神经毒性作用。

综上所述，纳米氧化钕经鼻滴注对小鼠神经系统有一定的影响，低剂量氧化钕和高剂量氧化钕对小鼠学习记忆有轻微的刺激作用，但剂量效应不明显。低微米氧化钕对小鼠神经系统有轻微的损伤，但与低纳米氧化钕相比，差异不显著，表明尺寸效应不明显。而纳米氧化钕对小鼠产生神经毒性的生物学效应和具体机制还有待进一步研究。

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EffectofNeodymiumOxidebyNasalDriponNervousSysteminMice

JI Le,YANG Ning,WU Tao,Liu Dong-jie,YANG Tong-wang,ZHANG Bo-wen,WU Gang

(BaotouMedicalCollegeofPreclinicalandForensicMedicine,Baotou,InnerMongolia,014060,China)

To study the effect of nasal instillation of neodymium oxide on nervous system in mice,and to further evaluate the neurotoxicity of neodymium oxide,a total of 48 healthy famale ICR mice (about 20 g) were randomly divided into control group,low (1 μg/mL), high nano groups (40 μg/mL),low micron group (1 μg/mL).Nasal instillation,a total of 10 days,once every other day.The water maze experiment were conducted after the second nasal instillation,navigation experiment 7 days,one day a unit,space exploration experiments at the same time on the seventh day.Blood samples were taken for biochemical tests.The brain was fixed in 100 g/L formaldehyde solution,dehydrated,embedded in paraffin,sliced and hematoxylin-eosin (HE) stained.Dose-effect study:Compared with the low nanometer group,the percentage of the target quadruple run was higher (P<0.05),but the dosage effect was not obvious under the condition of the nasal instillation of different concentrations of neodymium oxide nanoparticles.Size-effect study:In the L-nm group,the number of granulosa cells in the hippocampal dentate gyrus was higher than that in the L-nm group,and the number of nuclei in the L-nm group was higher than that in the L-nm group.The size effect was not significant at this experimental concentration.Blood biomarker examination experiments showed that:neodymium oxide nasal drip in mice have some damage to liver function,renal function.Different concentrations of nano-neodymium oxide in mice by nasal drip may have a slight stimulation of the role of learning and memory,but the dose effect is not obvious.Low-micron neodymium has a slight damage to the nervous system in mice,but the difference is not significant compared with the low-nano-neodymium oxide,indicating that the size effect is not obvious.

neodymium oxide;water maze;learning and memory;neurotoxicity;mouse

2017-01-10

国家自然科学基金项目(81160341)；内蒙古自治区自然科学基金项目(2015MS0868)；内蒙古自治区研究生科研创新项目[S201610127(Y01)]

纪 乐(1992-)，女，内蒙古乌兰察布人，硕士研究生，主要从事金属与生物大分子相互作用的研究。*

S852.23

A

1007-5038(2017)10-0062-07