Ipragliflozin治疗2型糖尿病的Meta分析

董丽梅，罗宏丽，杨 婷，王国俊△

(1.西南医科大学附属医院药学部，四川泸州 646000；2.西南医科大学药学院，四川泸州 646000)

2016年度重庆市出版专项资金资助项目

Ipragliflozin治疗2型糖尿病的Meta分析

董丽梅1，2，罗宏丽1，杨 婷2，王国俊1，2△

(1.西南医科大学附属医院药学部，四川泸州 646000；2.西南医科大学药学院，四川泸州 646000)

糖尿病，2型；Ipragliflozin；疗效；安全性；Meta分析

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of different doses of Ipragliflozin in the treatment of type 2 diabetes patients.MethodsThe randomized controlled trials (RCTs) about Ipragliflozin in treatment of type 2 diabetes patients were retrieved from the databases,including Cochrane Library,PubMed,Embase,Medline,CNKI,Wangfang,VIP and CBM.The data were extracted and evaluated by two researchers independently,and the Meta-analysis was performed via RevMan5.2.ResultsA total of 10 RCTs involving 1 928 patients were included.The results of Meta-analysis showed that glycosylated hemoglobin (HbA1c)[12.5 mg/d:MD=-0.46,95%CI(-0.69,-0.23);25 mg/d:MD=-0.97,95%CI(-1.00,-0.94);50 mg/d:MD=-0.94,95%CI(-1.20,-0.69);100 mg/d:MD=-0.93,95%CI(-1.72,-0.15);150 mg/d:MD=-0.57,95%CI(-0.89,-0.26);200 mg/d:MD=-0.74,95%CI(-1.14,-0.34);300 mg/d:MD=-0.64,95%CI(-0.86,-0.43)],fasting blood glucose (FPG)[12.5 mg/d:MD=-1.52,95%CI(-1.58,-1.47);25 mg/d:MD=-1.98,95%CI(-2.04,-1.93);50 mg/d:MD=-2.53,95%CI(-2.59,-2.48);100 mg/d:MD=-3.27,95%CI(-3.32,-3.21);150 mg/d:MD=-1.29,95%CI(-1.90,-0.68);200 mg/d:MD=-3.34,95%CI(-4.78,-1.90);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.28,-1.18)] and body weight [12.5 mg/d:MD= -0.92,95%CI(-1.36,-0.47);25 mg/d:MD=-1.30,95%CI(-1.81,-0.79);50 mg/d:MD=-1.58,95%CI(-1.80,-1.35);100 mg/d:MD= -1.31,95%CI(-1.65,-0.97);150 mg/d:MD=-1.51,95%CI(-2.42,-0.60);300 mg/d:MD=-1.73,95%CI(-2.63,-0.83)] were significantly reduced in the different doses of Ipragliflozin group than that in the placebo group,and the dose of 50 mg/d and 100 mg/d were better.There was no significant difference in the incidence rate of the overall adverse reaction,hypoglycemic events,urinary tract infection and genital infection between the different doses of Ipragliflozin group and the placebo group (P>0.05),but data showed that dose of 50 mg/d was more security than 100 mg/d (RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98).ConclusionIpragliflozin is effective and safe for the patients with type 2 diabetes,which could effectively control the patients′ HbA1c,FPG and body weight,and 50 mg/d may be the best dose.

2型糖尿病的发病率逐年升高，已成为全球性健康问题。目前治疗2型糖尿病的药物很多，但存在许多药物相关的不良反应，如体质量增加、低血糖等。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂通过抑制葡萄糖在肾脏近曲小管的重吸收从而促进尿糖排出，是一类新型的具有独特作用机制的抗糖尿病药物[1]。Ipragliflozin是一种新型、强效、高选择性的SGLT2抑制剂，由日本Astellas和Kotobuki公司研发并于2014年1月在日本获得新药批准，是日本首个获批的SGLT2抑制剂类药物。近年来多项临床试验表明，Ipragliflozin不论是单独使用还是与其他降糖药联合应用，均能降低糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)和体质量。同时，因其不依赖胰岛素分泌的作用机制，发生低血糖的风险较低，患者安全性和耐受性较好，在临床上具有良好的使用前景。现有研究报道涉及该药的多种临床给药剂量(12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d)，因此有必要评估不同给药剂量的有效性及安全性，从而为临床用药提供参考。本研究采用系统评价的方法对国内外使用Ipragliflozin治疗2型糖尿病的随机对照试验(RCT)根据不同给药剂量进行亚组分析，以筛选出临床优选的给药剂量，现报道如下。

1 资料与方法

1.1检索策略 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Medline、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)8个国内外数据库，检索时间从建库至2016年2月。中文检索词：“伊格列净”“2型糖尿病”“随机对照试验”。英文检索词：“Ipragliflozin”“Suglat”“ASP1941”“type 2 diabetes”“T2DM”“randomized controlled trial”“RCT”。检索策略采用主题词与自由词相结合的方式，并辅以手工检索会议资料及追溯参考文献。

1.2纳入排除标准

1.2.1纳入标准 (1)研究类型：RCT，文种限中文和英文。(2)研究对象：纳入2型糖尿病成年患者，年龄大于18岁，诊断标准符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病协会(ADA)的标准，病程、种族、国籍及性别不限；排除伴有其他严重急慢性疾病、精神疾病者，心、肝、肾功能不全者，妊娠及哺乳期妇女。(3)干预措施：试验组给予Ipragliflozin治疗，对照组给予安慰剂或其他口服降糖药治疗，合并用药、给药剂量和疗程均不限。(4)结局指标 ： ①有效性(HbA1c、FPG)；②体质量；③安全性(总不良反应、低血糖事件、尿路感染、生殖器感染)。

1.2.2排除标准 (1)重复发表的文献；(2)动物实验研究；(3)非RCT研究。

1.3文献筛选和资料提取 由两名研究人员根据预先制订的纳入排除标准独立进行文献筛选和资料提取。提取资料包括两组患者的基线情况、病例数、病程、干预措施、疗程、结局指标、反映文献质量的指标等。对于不同单位的结局指标，应换算为相同单位。如遇分歧，与第3位评价者讨论。

1.4文献质量评价 根据Cochrane系统评价员手册推荐的偏倚风险评估表对纳入文献进行质量评价[2]，包括：随机分配方法是否正确；是否进行分配隐藏；是否采用盲法；结果数据是否完整；有无失访或退出发生，若有退出或失访是否采用意向性治疗(intention-to-treat，ITT)分析。

1.5统计学处理 采用Cochrane协作网提供的系统评价软件RevMan 5.2对纳入研究的结果进行Meta分析。连续性变量结果采用均数差(MD)作为效应量，非连续性变量结果采用相对危险度(RR)作为效应量，区间估计均采用95%置信区间(95%CI)表示。采用χ2检验对纳入研究进行异质性检验，并根据I2值判定异质性大小，若I2<50%，提示各研究间无异质性，采用固定效应模型进行分析；若I2≥50%，应先分析导致异质性的原因，如设计方案、测量方法、用法用量、基线值、干预措施、疗程等因素是否相同，并对可能引起异质性的因素进行亚组分析，若采用亚组分析后仍存在异质性，则采用随机效应模型进行分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1文献检索结果 按照检索策略共检索到相关文献195篇，应用Endnote软件去重后余96篇。通过阅读题目、摘要及全文后纳入10篇RCT研究[3-12]，共计患者1 928例，发表语种均为英文。文献检索及筛选流程图见图1，纳入文献的基本特征见表1。

图1 文献检索及筛选流程图

2.2纳入文献的质量评价 各文献的质量评价结果见表2。

表1 纳入研究的基本特征

续表1 纳入研究的基本特征

表2 纳入文献的质量评价

2.3Meta分析结果

2.3.1HbA1c 有8项研究[3，5-10，12]报道了HbA1c的变化情况，但各研究给药剂量不完全相同，根据给药剂量进行亚组分析，结果显示：Ipragliflozin 12.5、25、50、 100、150、200、300 mg/d 7个剂量组降低2型糖尿病患者HbA1c水平的疗效均优于安慰剂组，其差异有统计学意义[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)，P<0.000 1，I2=80%；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94),P<0.000 01；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)，P<0.000 01，I2=93%；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)，P=0.02，I2= 94%；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)，P=0.000 3，I2=67%；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)，P=0.000 3；300 mg/d：MD=-0.64，95%CI(-0.86，-0.43)，P<0.000 01，I2=40%)]，见图2。但该效应并未随药物剂量的增加而增大，其中25、50和100 mg/d 3个剂量组降低HbA1c明显，而150、200、300 mg/d剂量组改善HbA1c效应降低，25 mg/d仅纳入1项研究。

图2不同剂量Ipragliflozin与安慰剂比较对HbA1c影响的Meta分析

2.3.2FPG 有9项研究[3，10，12]报道了FPG的变化情况，Fonseca等[3]的研究数据不全，不能纳入Meta分析，但其结果显示，与安慰剂相比，Ipragliflozin可明显降低2型糖尿病患者FPG水平。根据给药剂量进行亚组分析，8项研究Meta分析显示，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、200、300 mg/d 7个剂量组降低2型糖尿病患者FPG水平的疗效均优于安慰剂组，差异有统计学意义[12.5 mg/d：MD=-1.52，95%CI(-1.58，-1.47)，P<0.000 01，I2=92%；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-2.53，95%CI(-2.59，-2.48)，P<0.000 01，I2=85%；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)，P<0.000 01，I2=69%；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)，P<0.000 1；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)，P<0.000 01；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)，P<0.000 01，I2=76%]，见图3。但该效应并未随药物剂量的增加而增大，其中50、100、200 mg/d 3个剂量组降低FPG的效应明显，而300 mg/d剂量组改善FPG效应降低，200 mg/d剂量仅纳入1项研究。

2.3.3体质量 有9项研究[2-9，11]报道了体质量的变化情况，Fonseca等[3]和Schwartz等[10]两项研究数据不全，不能纳入Meta分析，但Fonseca等[3]结果显示，与安慰剂相比，Ipragliflozin可明显降低2型糖尿病患者体质量。根据给药剂量进行亚组分析，7项研究 Meta分析显示，与安慰剂相比，Ipragliflozin 12.5、25、50、100、150、300 mg/d 6个剂量均明显降低2型糖尿病患者体质量，差异有统计学意义[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)，P<0.000 1，I2=29%；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)，P<0.000 01；50 mg/d：MD=-1.58，95%CI(-1.80，-1.35)，P<0.000 01，I2= 57%；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97)，P<0.000 01，I2=76%，150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)，P=0.001；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)，P=0.000 2]，见图4。其中50和300 mg/d 2个剂量疗效最优，但300 mg/d剂量仅纳入1项研究，结果需持谨慎态度。100 mg/d组有明显异质性(I2=76%)。

2.3.4不良反应 10项研究均报道了治疗过程中不良反应的发生情况，大部分不良反应较轻微，患者可耐受，严重不良反应发生率低且Ipragliflozin组与安慰剂组相似。9项研究[3-8，10-12]指出不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；此外，Fonseca等[3]、Kashiwagi等[5]和Wilding等[12]3项研究指出不良反应的发生无剂量依赖性。根据给药剂量进行亚组分析，结果显示：12.5、50、100 mg/d剂量组不良反应发生率与安慰剂组比较随着剂量增加而升高，药物剂量继续增大至150～300 mg/d时则不再显示以上趋势，但6个剂量组总不良反应、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染发生率与安慰剂组比较差异无统计学意义(均P>0.05)，见表3。

图3 不同剂量Ipragliflozin与安慰剂比较对FPG影响的Meta分析

表3 Ipragliflozin组与对照组不良反应的比较

续表3 Ipragliflozin组与对照组不良反应的比较

NA：无该数据

图4 不同剂量Ipragliflozin与安慰剂比较对体质量影响的Meta分析

2.3.5敏感性分析 考虑到纳入的文献病例数及随访时间相差较大，异质性大，故对主要结局指标(HbA1c)进行敏感性分析，逐一剔除报道了HbA1c的8项研究后，Meta分析与原结论一致，提示文献的统计学异质性对Meta分析结果不会造成影响。

3 讨 论

本系统评价结果显示，与安慰剂组相比，不同剂量组Ipragliflozin不论是单独使用还是与其他降糖药联合应用，均能有效降低HbA1c、FPG和体质量；并且安全性较好，与安慰剂比较不良反应发生率无明显差异。但是分析HbA1c与FPG时，12.5、50、100 mg/d 3个剂量组具有明显的异质性，分析原因可能是因为Fonseca等[3]、 Kashiwagi等[5]、 Kashiwagi等[6]和Schwartz等[10]4项研究中Ipragliflozin均仅作为单药用于治疗，而Kashiwagi等[7]和Wilding等[12]两项研究中二甲双胍作为基础治疗，Kashiwagi等[8]研究中吡格列酮作为基础治疗，Kashiwagi等[9]研究中磺酰脲类作为基础治疗；且每个剂量组样本量均较小，随访时间不一致，需纳入更多相同治疗方案的研究数据进行分析，因此对合并效应的有效性和可信度需持谨慎态度。对体质量进行分析时，100 mg/d剂量组有明显异质性(I2=76%)，原因可能是样本量过小且随访时间不一致，需纳入更多研究数据进行分析。有效性分析显示50、100 mg/d剂量组显示更好的疗效，比较50与100 mg/d剂量组的安全性，50 mg/d剂量组不良反应发生率与安慰剂组比较的RR值低于100 mg/d剂量组，且95%CI更窄，提示50 mg/d较100 mg/d的安全性更好，综合疗效与安全性结果提示50 mg/d可能为Ipragliflozin的最佳剂量。

纳入的10项研究中6项研究[3-7，12]是多中心、双盲RCT研究；另外3项研究[8，9，11]也均描述了随机序列产生的方法；1项[10]单中心、双盲RCT研究，但未描述随机方法和分配隐藏。其中Kadokura等[4]、Schwartz等[10]和Veltkamp等[11]样本量偏小，可能无法保证随机方法的实施，除此以外的7项研究质量均较高。纳入研究总体质量较高，为低偏倚风险。本系统评价Meta分析合并的文献异质性较高(部分I2>50%)，因此合并时均采用随机效应模型进行分析，并进行敏感性分析，结果提示，无论剔除哪一项研究所得分析结果均与原结论一致，认为文献统计学异质性对Meta分析结果不会造成影响。

本研究尚存在以下局限性：检索文种仅限中文和英文，可能存在发表偏倚；亚组剂量纳入研究较少，样本量较小，结果具有一定的不稳定性；试验均由Astellas公司赞助可能造成一定的偏倚；纳入研究随访时间不完全一致且均较短，无法收集远期疗效及安全性相关数据；部分合并研究的异质性较高等，这些均可能给结果带来偏倚。另外还需注意，目前研究报道多为国外研究数据，考虑到不同人种或人群间遗传、体质量、生活习惯等差异，今后应开展不同人种人群高质量、大样本、长期随访的临床试验研究。

综上所述，Ipragliflozin具有降低HAb1c、空腹血糖、体质量，以及低血糖风险低、耐受性好等特点，50 mg/d可能是临床优选剂量。但上述结论仍需更多高质量、大样本、长期随访及不同人种人群的临床试验进一步论证。

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Ipragliflozininthetreatmentoftype2diabetes:aMetaanalysis

DongLimei1，2，LuoHongli1，YangTing2，WangGuojun1,2△

(1.DepartmentofPharmacy,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China; 2.SchoolofPharmacy,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China)

type 2，diabetes mellitus；Ipragliflozin;efficacy；safety；Meta-analysis

董丽梅(1990-)，在读硕士，主要从事临床药学研究。△

，E-mail:wanggj7532@163.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.29.021

目的评价不同剂量Ipragliflozin治疗2型糖尿病的有效性和安全性。方法计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase、Medline数据库，中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)，筛选Ipragliflozin治疗2型糖尿病的随机对照试验(RCT)，由两名研究者独立提取资料进行质量评价后，采用RevMan 5.2软件进行 Meta分析。结果共纳入10篇RCT研究，1 928例患者。Mate分析结果显示：不同剂量Ipragliflozin降低糖化血红蛋白(HbA1c)[12.5 mg/d：MD=-0.46，95%CI(-0.69，-0.23)；25 mg/d：MD=-0.97，95%CI(-1.00，-0.94)；50 mg/d：MD=-0.94，95%CI(-1.20，-0.69)；100 mg/d：MD=-0.93，95%CI(-1.72，-0.15)；150 mg/d：MD=-0.57，95%CI(-0.89，-0.26)；200 mg/d：MD=-0.74，95%CI(-1.14，-0.34)；300 mg/d：MD= -0.64，95%CI(-0.86，-0.43)]、空腹血糖(FPG)[12.5 mg/d：MD= -1.52，95%CI(-1.58，-1.47)；25 mg/d：MD=-1.98，95%CI(-2.04，-1.93)；50 mg/d：MD= -2.53，95%CI(-2.59，-2.48)；100 mg/d：MD=-3.27，95%CI(-3.32，-3.21)；150 mg/d：MD=-1.29，95%CI(-1.90，-0.68)；200 mg/d：MD=-3.34，95%CI(-4.78，-1.90)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.28，-1.18)]和体质量[12.5 mg/d：MD=-0.92，95%CI(-1.36，-0.47)；25 mg/d：MD=-1.30，95%CI(-1.81，-0.79)；50 mg/d：MD= -1.58，95%CI(-1.80，-1.35)；100 mg/d：MD= -1.31，95%CI(-1.65，-0.97);150 mg/d：MD=-1.51，95%CI(-2.42，-0.60)；300 mg/d：MD=-1.73，95%CI(-2.63，-0.83)]的疗效均明显优于安慰剂组，其中50、100 mg/d剂量效果更明显；而总不良反应、低血糖事件、尿路感染和生殖器感染的发生率不同 Ipragliflozin剂量组与安慰剂组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，但50 mg/d较100 mg/d更安全(RR:1.02vs. 2.18,1.83vs. 2.88,1.01vs. 1.72,1.85vs. 2.98)。结论与安慰剂相比， Ipragliflozin可有效控制2型糖尿病患者HbA1c、FPG和体质量，且安全性较好，综合有效性和安全性50 mg/d可能为优选剂量。

R969.3

A

1671-8348(2017)29-4101-07

2017-03-22

2017-07-11)