抗菌肽作用机制及其在畜禽养殖中应用

单安山，郭 涛，李高强，马秋元，王 宵

（东北农业大学动物营养研究所，哈尔滨 150030）

抗菌肽作用机制及其在畜禽养殖中应用

单安山，郭 涛，李高强，马秋元，王 宵

（东北农业大学动物营养研究所，哈尔滨 150030）

抗菌肽又称宿主防御肽，是一种具有广谱抗菌活性小肽类物质，是生物先天免疫系统的重要组成部分。抗菌肽具有抗细菌，抗真菌、抗寄生虫、抗病毒、抗癌细胞和免疫调节等功能，与抗生素作用机制不同，不易产生耐药性，有望成为抗生素替代品，在畜禽生产中应用广泛。文章综述抗菌肽作用机制及其在畜牧养殖中的应用，初步探讨抗菌肽作为抗生素替代物的应用前景。

抗菌肽；作用机制；畜禽养殖

在畜牧业生产中，应用抗生素可提高饲料利用效率和经济效益。然而，饲料中抗生素滥用，使畜禽病原微生物产生耐药性及二重感染；畜禽产品存在药物残留，产品质量及安全性受到严重影响，威胁人类健康。因此，寻找高效、绿色抗生素替代产品成为研究热点。抗菌肽又称宿主防御肽，是由生物有机体产生具有抗菌活性或防御功能小分子肽类物质[1]，由特定基因转录翻译生成，具有抗菌谱广、生物活性稳定等特点，其物理吸附、破坏微生物膜作用机制不易产生耐药性[2]。目前已发现近2 600种抗菌肽[3]。根据其来源可分为：① 昆虫源抗菌肽，如防御素、富含脯氨酸的多肽；② 植物源抗菌肽，如植物防御素、蜕皮素；③ 动物源抗菌肽，如defensins和cathelicidins；④ 微生物源抗菌肽；⑤人工合成抗菌肽[4]；根据其空间结构和氨基酸组成可分为：① α螺旋抗菌肽，如蜂毒素和Cecropin A；② β折叠抗菌肽，如Protegrin-1和α-防御素类；③ 环状结构抗菌肽，如蛙类抗菌肽Bactenecin 2和Brevinins；④ 延展性结构抗菌肽，如Tritrpticin[5]。广谱抗菌性是抗菌肽最基本生物学功能，如防御素HNP1-4、LL-37等对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均具有活性[6-7]。抗真菌活性也是抗菌肽重要生物学功能，Rautenbach等报道指出Echinocandins是一种抗真菌肽，对Candida spp.和Aspergillus spp.具有杀菌活性[8]。除此之外，抗菌肽还具有抗寄生虫活性，抗癌细胞活性，抗病毒活性，免疫调节等生物学功能[5]，在畜禽生产中应用前景广阔。本文在此基础上，综述抗菌肽作用机制及其在断奶仔猪、鸡和水产养殖中应用，以期为其科学利用提供参考。

1 抗菌肽作用机制

1.1 作用于细胞膜

抗生素主要通过抑制DNA、蛋白质和细胞壁合成及其生长繁殖杀灭细菌，细菌通过基因突变改变自身结构（如修饰细胞壁、靶位点、排外泵和合成失活酶等）产生耐药性[4]。抗菌肽主要通过物理作用穿透细胞膜，破坏细胞膜完整性，引起细胞内容物渗出，发挥抗菌作用[9]。抗菌肽插入细胞膜脂质双分子层后，基于抗菌肽物化性质和结构特征不同，具体作用机理不相同，目前其作用机制模型主要是板-桶模型、地毯模型、环形孔模型、凝聚模型等。

1.1.1 板-桶模型

抗菌肽进入细菌细胞后重新定向，垂直插入细胞膜中，聚集成螺旋束，形成中空孔状结构及跨膜孔洞。孔内侧是亲水性残基，外侧是疏水性残基并与脂质分子发生疏水作用。该模型中多个抗菌肽分子形成桶状跨膜孔洞结构[10]。跨膜孔洞直径随抗菌肽分子增加而增大，细胞内容物通过孔洞渗出细胞，最终死亡。Hf-1、SK84、Ctx-Ha等抗菌肽均通过此方式发挥抗菌作用[11-14]。

1.1.2 地毯模型

抗菌肽聚集在膜表面，形成微胶粒，采用类似去污剂方式破坏细胞膜[15]。细胞膜表面吸引结合大量抗菌肽后，抗菌肽平行排列于细胞膜表面，当浓度达到临界值时，细胞膜表面张力在分子张力和疏水力作用下发生改变，抗菌肽覆盖的细胞膜稳定性下降，形成不稳定磷脂膜，改变细胞膜内外正常渗透压，细胞膜表面出现明显皱褶、弯曲甚至破裂[16]。王兴顺等研究发现蛾血淋巴中提取cecropinP1与细胞膜结合后紧贴在细胞膜表面，细胞膜稳定性下降，破坏膜完整性[17]。

1.1.3 环形孔模型

抗菌肽分子插入细胞膜，诱导膜的脂质单层发生连续弯曲，形成穿孔[18]。形成环形孔模型多肽主要有内源性抗菌肽、Magainin和蜂毒素Melittin等。因静电作用抗菌肽与膜表面相互平行，细菌细胞膜脂质亲水头部由抗菌肽疏水性区域打开形成缺口，破坏双分子层内部疏水性区域，使膜脂质层表面发生弯曲，形成环形孔[19]。

1.1.4 凝聚模型

抗菌肽团聚在磷脂双分子层表面，通过静电作用与细胞膜上磷脂分子结合形成肽-脂质分子复合物，膜两侧存在电势差并形成跨膜孔洞，细胞质外漏，细菌死亡[20]。凝聚模型与环形孔模型相比菌肽无特定取向。

1.2 作用于细胞内靶点

抗菌肽除以细胞膜为靶位点杀死细胞外，也可将细胞内物质作为靶目标。抗菌肽通过干扰代谢等方式达到抑制甚至杀死微生物目的。抗菌肽与细胞内靶位点作用方式有：① 通过与细胞内酸性物质结合，中断DNA复制和RNA合成；陈旋等发现抗菌肽P7特异性结合rnhA序列引起大肠杆菌DNA损伤并抑制大肠杆菌DNA复制和RNA合成[21]。② 抑制细胞壁合成，阻碍细胞分裂；苑圆圆发现抗菌蛋白CP7ACP破坏嗜水气单胞菌S12菌细胞壁，抑制细菌生长[22]。③ 干扰蛋白质合成；蜜蜂肽（Apidaecin）抑制翻译过程中70s核糖体，阻止蛋白质合成，起到杀菌作用[23]。猪小肠抗菌肽 PR-39干扰蛋白质生物合成，诱导DNA复制过程中关键蛋白质降解，抑制细菌繁殖生长[24]。④ 抑制细胞内酶活性；Azim等研究发现狼蛛肽KE-27可抑制大肠埃希菌膜结合F1F0ATP合成酶，抑制大肠埃希菌细胞生长[25]。⑤ 激活自溶素。综上所述，抗菌肽可能通过胞外与细胞膜作用和细胞内与靶位点协同作用杀灭微生物。

2 抗菌肽在断奶仔猪生产中应用

仔猪肠道发育不健全，消化功能低，自身免疫力较差，导致断奶后仔猪采食量降低，生长迟缓，抗病力降低，腹泻率和死淘率增加，其中断奶后腹泻是制约养猪业健康发展重要因素[26]。由于抗生素滥用，细菌耐药性、药物残留及环境污染问题日益严重，危害人体健康。抗菌肽在提高断奶仔猪生产性能、降低腹泻率、增强免疫功能以及改善肠道微生物菌群等方面效果显著。

2.1 提高断奶仔猪生产性能，降低腹泻率

饲粮中添加抗菌肽可提高断奶仔猪平均日采食量、平均日增重，降低料肉比和腹泻率、促进仔猪生长。罗治华等在试验组日粮中添加0.3%抗菌肽饲料添加剂可有效提高仔猪日增重（P＜0.05），显著降低料肉比（P＜0.05）和腹泻率（P＜0.01），促进仔猪生产性能和健康水平[27]。张静洁等选用316头仔猪作为研究对象，随机分为两组，在试验组教槽料和保育料中分别添加抗菌肽制剂1 kg·t-1和500 g·t-1，与对照组相比，试验组仔猪末重提高1.71 kg，日增重提高0.07 kg，料肉比降低0.10，减少腹泻头数43头，腹泻率降低23.7%，且两组之间差异显著（P＜0.05）[28]。也有学者提出抗菌肽存在剂量效应，添加高剂量抗菌肽效果更佳。苏恺等将0.2%和0.4%抗菌肽添加到基础日粮中发现，试验前期0.2%抗菌肽组平均日采食量和平均日增重均低于对照组，而0.4%抗菌肽组分别提高3.8%和11.3%，且料重比分别比对照组和0.2%抗菌肽组降低6.4%和6.5%；而试验后期，0.2%和0.4%抗菌肽组平均日采食量和平均日增重均高于对照组，死淘率降低[29]。

2.2 增强断奶仔猪免疫功能

仔猪断奶后，被动免疫停止，且开始接触外界抗原；4～5周仔猪自身免疫系统发挥作用，3周龄断奶，此时仔猪免疫力低下，极易受病原体感染[30]。日粮中添加抗菌肽可促进免疫器官发育、诱导抗体、免疫球蛋白及多种细胞因子生成等多重功效，发挥免疫效应。

2.2.1 抗菌肽对免疫器官影响

免疫器官主要包括脾脏、与黏膜有关淋巴组织和淋巴结，是免疫细胞增殖、成熟、免疫应答活动主要场所[31]。免疫器官重量和器官指数是衡量其生物学功能重要指标。Xiao等在基础日粮中添加0.4%复合抗菌肽，结果显示脾脏重量增加，胆囊重量显著提高[32]。

2.2.2 抗菌肽对血清抗体水平的影响

抗体是机体免疫系统在抗原剌激下，由B淋巴细胞或记忆细胞增殖分化形成浆细胞产生，具有与相应抗原特异性结合免疫球蛋白，是介导体液免疫重要分子[33]。抗菌肽可促使B细胞增值并分化成浆细胞，提高细胞免疫功能。马文峰等在饲粮中用0.3%抗菌肽替代0.2%氧化锌提高血清中猪瘟抗体水平（P＞0.05）[34]。宋青龙等在日粮中添加300 mg·kg-1天蚕素抗菌肽显著提高试验前期（15 d，25 d）血清中猪瘟抗体水平，且与添加抗生素相比差异不显著，但第35天，抗菌肽组与对照组相比猪瘟抗体水平差异不显著，表明抗菌肽具有快速激发机体免疫应答能力，可在短时间内提高猪瘟抗体水平[35]。另外，天蚕素抗菌肽与硫酸粘杆菌素联合作用同样可以提高血清猪瘟抗体阻断率、阳性率和合格率[36]。此外，添加抗菌肽不仅可以提高抗体水平，增强免疫力，也可降低生产成本，提高经济效益[34-35]。

2.2.3 抗菌肽对血清免疫球蛋白和细胞因子影响

免疫球蛋白（Ig）是存在于血浆中并具有免疫功能的球蛋白。免疫球蛋白共有五大类，即免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白D（IgD）和免疫球蛋白E（IgE），其中由脾脏和淋巴结产生的IgG与外分泌液产生的IgA具有抗菌、抗病毒等免疫活性，初次体液免疫反应中出现的IgM具有激活补体等生物学功能[37]。仔猪主要从母乳中获得丰富免疫球蛋白，自身主动免疫功能较差[38]。早期断奶切断仔猪获得免疫球蛋白主要途径，免疫力下降，易被病原菌感染。王阿荣等在日粮中添加320 g·t-1天蚕素抗菌肽可显著提高血清中IgG含量[39]。李金莲在日粮中添加1 000 mg·kg-1抗菌肽显著提高IgA、IgG和IgM和细胞因子IL-2、IL-4、IFN-γ含量[40]。细胞因子是免疫活性细胞及相关细胞产生的一类多肽物质，分布在全身组织，具有广泛生物学功能[41]。免疫细胞因子水平可评价机体细胞免疫功能状况。卢俊鑫等研究发现在基础日粮中添加300 mg·kg-1PR39抗菌肽可显著提高血清中细胞因子IL-1β、IL-2、IL-6水平，增强仔猪免疫功能[42]。

2.2.4 抗菌肽对红细胞免疫功能的影响

Siegel于1981年提出红细胞与白细胞一样具有免疫功能，并定义“红细胞免疫系统”[43]。郭峰等发现红细胞膜粘附功能与机体免疫具有相关性[44]。红细胞具有多种免疫功能均以C3bR介导免疫粘附（RCIA）为基础，即红细胞通过其表面C3b受体与免疫复合物（IC）中补体成分结合而粘附IC。田春雷等研究表明在日粮中添加复合抗菌肽可显著提高断奶仔猪红细胞C3b受体花环率（P＜0.05），降低红细胞免疫复合物花环率（P＜0.05），即提高红细胞免疫功能，且呈现剂量依赖效应[45]。

2.3 促进肠道发育，改善肠道微生物菌群

肠道既是动物消化食物吸收营养主要场所，也是体内最大免疫器官，影响断奶仔猪生产性能[46]。王静华等报道指出，仔猪断奶后，肠绒毛长度显著降低[47]，隐窝深度明显增加，肠道中大肠杆菌等有害菌增加，而乳酸杆菌等有益菌减少。饲粮中添加抗菌肽对断奶应激造成肠道损伤有一定修复作用，可提高肠道屏障功能，改善肠道微生物区系。易宏波对腹泻断奶仔猪腹腔注射抗菌肽CAW，发现抗菌肽CAW可以缓解小肠绒毛损伤，增加肠道微绒毛长度；且抗菌肽CAW降低空肠组织中促炎因子IL-6、IL-8、IL-22含量（P＜0.05）；另外，抗菌肽CAW提高空肠中紧密连接蛋白相关基因ZO-1和Occhidin表达（P＜0.05），揭示抗菌肽CAW可提高肠道上皮屏障功能[48]。白建勇等在发酵床饲养模式下以108头35日龄健康苏钟猪为研究对象，在仔猪基础饲粮中添加300 mg·kg-1抗菌肽，发现抗菌肽可显著降低盲肠中大肠杆菌数量（P＜0.05）[49]。另外，Yoon等在断奶仔猪基础日粮中分别添加人工合成AMP-A3 60 mg·kg-1和AMPP5 60 mg·kg-1，结果表明，粪便中梭状芽孢杆菌和大肠杆菌数量均显著减少（P＜0.05），十二指肠和空肠绒毛长度，绒毛长度与阴窝深度比显著增加（P＜0.05）[50]。Xiao等研究也发现，在基础日粮中添加0.4%复合抗菌肽显著提高空肠和回肠绒毛长度和隐窝深度比值，并且复合抗菌肽可以修复因呕吐毒素造成的肠道损伤[32]。综上，抗菌肽对肠道健康具有明显促进作用，改善肠道结构，促进营养物质吸收；提高肠道屏障功能、改变肠道微生物菌群结构，提高机体免疫力和生产性能。

3 抗菌肽在鸡养殖中应用

集约化养殖存在饲养密度过大、温湿度难以控制、禽舍卫生状况恶化问题，导致禽消化道微生态失衡，生产性能及机体免疫力下降。为预防疾病发生长期依赖抗生素，病原体产生耐药性，造成药物残留。研究证实，在鸡饲粮中添加抗菌肽可提高生长性能，提高免疫力和抵抗病原菌能力。近年抗菌肽在鸡养殖中应用见表1[51-57]。

表1 抗菌肽在禽养殖中的应用Table 1 Application of antimicrobial peptides in poultry breeding

4 抗菌肽在水产养殖中的应用

随水产养殖业快速发展，高密度集约化程度提高，养殖病害逐年增加，抗生素等药物滥用情况严重。抗菌肽作为水产生物饵料添加剂安全、无污染，可有效提高水产生物对病原微生物抵抗力，显著提高水产生物增重率，保障水产品质量。

覃志彪等以健康凡纳滨对虾虾苗为试验动物，在基础饵料中添加5种不同浓度抗菌肽，结果表明饵料添加抗菌肽可显著提高凡纳滨对虾增重率、成活率、体长增长率及粗蛋白、粗脂肪和磷含量，改变凡纳滨对虾营养品质[58]。郑宗林等以红姑鱼幼鱼为研究对象，在基础饲料中添加不同剂量抗菌肽（0，0.1，0.3和0.5 g·kg-1），结果发现添加抗菌肽组红姑鱼增重率、饲料效率和蛋白效率均显著高于对照组[59]。翟少伟等发现在饲料中添加抗菌肽Surfactin可增加肠道皱襞高度、调节肠道菌群并提高肠道抗氧化能力，改善肠道健康状态[60]。

与抗生素相比，抗菌肽分子量较大，生产成本高，无法大规模生产；表达载体和天然抗菌肽来源有限，无法满足生产需要；抗菌肽毒性及动物体对其耐受程度尚不清楚；另外，抗菌肽易被体内蛋白酶降解，需脂质体或化学修饰。

5 小 结

抗菌肽因抗菌谱广，作用方式独特，细菌不易产生耐药性特点，应用前景广阔。抗菌肽结构与功能关系需深入研究，以阐明其结构功能关系，科学合成新抗菌肽；提高生产工艺，降低生产成本，为抗菌肽应用提供解决方案。

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Mechanism of antimicrobial peptides and its application in livestock and poultry breeding/

SHAN Anshan,GUO Tao,LI Gaoqiang,MA Qiuyuan,WANG Xiao
(Institute of Animal Nutrition,Northeast Agricultural University,Harbin 150030,China)

Antibacterial peptide,also known as host defense peptide,is a small peptide substances with broad-spectrum antimicrobial activity,and it is an important component of biological innate immunity.Studies have shown that antimicrobial peptides have anti-bacterial,antifungal,antiparasitic,antiviral,anti-cancer cells and immune regulation and other functions.Antibacterial peptides are not easy to produce drug resistance and are expected to become an effective alternative to antibiotics because of its completely different mechanism of action with antibiotics,so they are widely used in livestock and poultry production.The mechanism of antimicrobial peptides and its application effect in livestock production were reviewed in this paper.The prospect of antimicrobial peptides as antibiotic substitutes was discussed.

antibacterial peptide;mechanism;livestock and poultry breeding

S816.7

A

1005-9369（2017）09-0082-07

时间 2017-10-19 17：14：28 [URL]http：//kns.cnki.net/kcms/detail/23.1391.S.20171019.1714.002.

单安山,郭涛,李高强,等.抗菌肽作用机制及其在畜禽养殖中应用[J].东北农业大学学报,2017,48(9)：82-88.

Shan Anshan,Guo Tao,Li Gaoqiang,et al.Mechanism of antimicrobial peptides and its application in livestock and poultry breeding[J].Journal of Northeast Agricultural University,2017,48(9)：82-88.(in Chinese with English abstract)

2017-06-27

国家自然科学基金项目（31472104）；国家生猪产业体系（CARS-35）

单安山（1958-），教授，博士，博士生导师，研究方向为动物营养与饲料。E-mail：asshan@neau.edu.cn