静脉低剂量重组组织型纤溶酶原激活物治疗短暂性脑缺血发作的临床对照研究

沈永玲, 朱海暴, 李 勇, 桑小一, 张冠文, 齐丽敏

(河北省承德市中心医院, 1. 神经诊断科; 2. 神经内科, 河北 承德, 067000)

静脉低剂量重组组织型纤溶酶原激活物治疗短暂性脑缺血发作的临床对照研究

沈永玲1, 朱海暴1, 李 勇1, 桑小一2, 张冠文1, 齐丽敏1

(河北省承德市中心医院, 1. 神经诊断科; 2. 神经内科, 河北 承德, 067000)

目的研究和分析静脉低剂量重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗短暂性脑缺血发作(TIA)的临床效果。方法选取86例TIA患者作为研究对象，根据治疗方式将其分为观察组41例(应用低剂量rt-PA静脉溶栓治疗联合阿司匹林抗血小板治疗)和对照组45例(应用阿司匹林抗血小板治疗)。比较2组患者入院时、治疗第1、3、7、14天时组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平。比较2组患者治疗各时段的TIA控制率，对2组患者进行为期1年的随访，比较患者转为急性脑梗死的比例。结果治疗第1、3天，观察组患者的血浆t-PA水平显著高于对照组(P<0.05)。在治疗前、后各时点, 2组患者的血浆PAI-1水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。2组患者各时段TIA控制率的差异无统计学意义(P>0.05)。观察组和对照组分别有2例和4例患者于随访期内转为急性脑梗死，2组患者转为急性脑梗死比例的差异无统计学意义(P>0.05)。结论在阿司匹林抗血小板治疗的基础上采用静脉滴注低剂量rt-PA进行溶栓治疗，能够提高TIA初期患者的血浆t-PA水平，有助于降低血栓形成风险，但对于患者的血浆PAI-1水平、近期疗效和远期预后的作用并不显著。

低剂量; 重组组织型纤溶酶原激活物; 短暂性脑缺血发作; 疗效

短暂性脑缺血发作(TIA)是由颅内动脉病变引起的一过性、局灶性脑或视网膜功能障碍，主要是因脑部供血障碍而产生的反复发作的短暂性神经功能缺损临床症状，症状的持续时间一般为10 min～1 h, 最长不超过24 h, 患者在症状消失之后不会遗留神经功能缺损症状[1-2]。CT脑灌注成像和SPECT检查等影像学检查手段可检测到TIA患者的颈动脉系统存在明显的慢性低灌注状态，而这种状态又是引发脑梗死的高危因素，约50%的脑卒中患者发病前有TIA病史，而约30%的TIA患者可进展为脑梗死，故TIA是一种重要、危险的缺血性卒中预警事件[3-6]。本研究探讨静脉低剂量重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗TIA的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2015年2月—2016年2月医院收治的86例TIA患者，均符合中华医学会1995年第4届全国脑血管会议制订的TIA诊断标准，均具有一过性颈内动脉系统神经功能缺损症状和体征，每次发作时间小于1 h, 症状和体征在24 h内完全缓解。患者的颅脑CT、MRI等影像学检查结果均未见与症状相关的脑组织病变灶，血压均低于180/100 mmHg。排除颅脑影像学检查发现与症状有关的缺血性或出血性病灶的患者，排除合并凝血功能异常、心血管卒中、严重感染性疾病、恶性肿瘤、自身免疫病、肝肾功能不全的患者，排除入组前半年内具有应用抗血小板、抗凝或降纤溶栓药物及具有大手术史的患者。根据患者的意愿及病情将其分为观察组41例(应用低剂量rt-PA静脉溶栓治疗联合阿司匹林抗血小板治疗)和对照组45例(应用阿司匹林抗血小板治疗), 2组患者在年龄、性别构成、发作次数等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入患者均对本研究知情并签署知情同意书，本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过。

表1 2组患者临床资料的比较

1.2 治疗方法

2组患者入组后均针对高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病均给予对症治疗。观察组患者入院后立即给予静脉滴注低剂量rt-PA治疗，使用剂量为 0.9 mg/kg, 剂量的10%静脉注射，剩余90%剂量加入等量灭菌注射用水静脉泵入，泵入时间控制在1 h之内, 24 h后复查头颅CT没有出血，继续给予口服阿司匹林治疗，剂量为1次/d, 100mg/次。对照组患者入院后立即给予口服阿司匹林治疗，剂量为1次/d, 100mg/次, 2组患者均连续治疗2周。

1.3 观察指标

于入院时、治疗第1、3、7、14 天时采集2组患者的空腹外周静脉血样本，经抗凝处理后于室温下以3 000 r/min的速度离心10 min后分离血浆，置于-80℃冰箱内保存待测，应用酶联免疫吸附法(ELISA法)对血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)水平进行检测。比较2组患者治疗各时段的TIA控制率，对2组患者进行为期1年的随访，比较患者转为急性脑梗死的比例。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 2组患者治疗前、后各时点血浆t-PA水平的比较

在入院时及治疗第7、14天, 2组患者的血浆t-PA水平的差异均无统计学意义(P>0.05); 在治疗第1、3天，观察组患者的血浆t-PA水平显著高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.2 2组患者治疗前、后各时点血浆PAI-1水平的比较

2组患者治疗前、后各时点血浆PAI-1水平组内比较，差异有统计学意义(F=98.883,P<0.05), 而治疗前、后各时点, 2组患者的血浆PAI-1水平的差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 2组患者治疗前、后各时点血浆t-PA水平的比较 ng/mL

与对照组比较, *P<0.05。

表3 2组患者治疗前、后各时点血浆PAI-1水平的比较 ng/mL

与入院时比较, *P<0.05。

2.3 2组患者TIA控制率及转为急性脑梗死比例的比较

观察组患者在治疗第1天的TIA控制率高于对照组，但2组患者各时段TIA控制率的差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者的随访期截至2017年2月28日，无失访病例，观察组和对照组分别有2例和4例患者于随访期内转为急性脑梗死，2组患者转为急性脑梗死比例的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组患者TIA控制率及转为急性脑梗死比例的比较[n(%)]

3 讨 论

rt-PA是唯一经循证医学证实的能有效治疗发病3 h内急性缺血性卒中的药物，而t-PA则是心脑卒中高危人群血栓形成风险的重要生物学标志物，具有较高的临床应用价值[7]。体外动物试验研究[8]结果显示, t-PA和PAI-1均参与了血栓的形成过程，而在血栓形成后, t-PA、PAI-1又参与了血栓的溶解过程，与动脉狭窄性疾病的发生和转归具有密切的关系。相关研究已证实，TIA患者在第1年内的脑梗死发生率要高出未发生TIA人群13～16倍，如TIA未经适当的治疗，则有相当一部分患者可能在数年内发生完全性脑梗死。因此，一些研究者主张在TIA发病6 h以内进行溶栓治疗，这一疗法也被一些临床指南批准应用于临床。

近年来的研究[9-10]已证实，在双联抗血小板疗法或单一阿司匹林抗血小板疗法的基础上加用小剂量的rt-PA或尿激酶进行早期溶栓治疗能减少发作次数，降低急性脑梗死风险，尤其是对于高危患者，疗效更为显著。此外，对于以频发TIA为临床表现的急性脑梗死患者进行静脉溶栓治疗，能够降低患者进展至不可逆性脑梗死比例、梗死灶体积、NIHSS评分，提高DWI转阴率、早期治疗有效率、远期预后良好率[11-12]。可见，于TIA早期进行溶栓治疗能够降低其进展至急性脑梗死的风险，对于降低TIA的潜在危害具有十分积极的临床意义。

本研究结果显示，与应用单一阿司匹林抗血小板治疗比较，在阿司匹林抗血小板治疗基础上加用静脉滴注低剂量rt-PA进行溶栓治疗，未能提高各时段的TIA控制率或降低随访期内转为急性脑梗死的患者比例，这说明加用静脉滴注低剂量rt-PA可能不具有改善针对TIA的近期疗效及远期预后的作用，这可能与影响溶栓治疗效果的因素十分复杂多样有关。研究[13]已证实了在急性缺血性脑卒中应用rt-PA进行静脉溶栓具有显著的疗效，能有效改善患者神经缺损功能及日常生活能力，而且不会增加不良反应发生率。但相关研究[14]结果也显示，较多因素可对静脉溶栓效果和患者预后产生影响，不仅包括年龄等患者自身因素，也包括溶栓时间窗等治疗因素。研究者[15-17]分别提出了发病后4.5～9.0 h、发病后3 h内、发病后24 h内等多个溶栓治疗时间窗，并分别进行了临床研究印证，但仍然未达成一致的意见，但针对TIA及缺血性脑卒中尽早进行溶栓治疗能够改善患者神经功能和远期预后这一结论已被学术界广泛认可。

rt-PA的给药剂量也是影响静脉溶栓治疗效果的重要因素，低剂量rt-PA可减少出血性并发症的产生，但临床上通常认为在急性脑梗死的治疗中应用标准剂量rt-PA进行静脉溶栓治疗能够保证临床应用效果，而且在TIA的治疗中尚未见关于不同剂量rt-PA静脉溶栓治疗效果的对比研究。还有研究结果显示，静脉溶栓患者的预后还与溶栓开始时患者的收缩压、脉压及溶栓过程中血压变异率具有直接的相关性，血压变异性越大，患者的预后越差。因此，血压管理效果也是决定静脉溶栓效果的重要因素[19]。

综上所述，在阿司匹林抗血小板治疗的基础上采用静脉滴注低剂量rt-PA进行溶栓治疗，能够提高TIA初期患者的血浆t-PA水平，有助于降低血栓形成风险，但对于患者的血浆PAI-1水平、近期疗效和远期预后的作用并不明显。

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Clinicalcomparativestudyonintravenouslowdoserecombinanttissueplasminogenactivatorinthetreatmentoftransientischemicattack

SHENYongling1,ZHUHaibao1,LIYong1,SANGXiaoyi2,ZHANGGuanwen1,QILimin1

(1.DepartmentofNeurologyDiagnosis; 2.DepartmentofNeurology,ChengdeCentralHospitalinHebeiProvince,Chengde,Hebei, 067000)

ObjectiveTo study and analyze the therapeutic effects of intravenous low dose recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of transient ischemic attack (TIA).MethodsA total of 86 TIA patients were selected as the research subjects and divided into observation group (intravenous low dose rt-PA thrombolysis treatment combined with aspirin antiplatelet therapy applied, 41 cases) and the control group (single aspirin antiplatelet therapy applied, 45 cases) according to the treatment methods. The plasma tissue plasminogen activator (t-PA), the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) on admission, at 1, 3, 7, 14 d of the treatment were detected and compared. The control rates of TIA of the patients in the two groups were observed and compared. The patients in the two groups were followed up for 1 year, the ratios of transformation to acute cerebral infarction in the two groups were observed and compared.ResultsAt 1, 3 d of the treatment, the plasma t-PA levels of the patients in the observation group were significantly higher than that in the control group, and the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). At every time points before and after the treatment, the differences of the plasma PAI-1 levels between the two groups were not statistically significant (P>0.05). There were no statistically significant differences in control rates of TIA in each period of time between the patients in the two groups (P>0.05). During the period of following-up, there were 2 cases and 4 cases of patients with transformation to acute cerebral infarction in the observation group and the control group, respectively, and there was no significant differences in the ratios of transformation to acute cerebral infarction between the two groups (P>0.05).ConclusionThe application of intravenous infusion of low dose of rt-PA for thrombolysis on the basis of the antiplatelet therapy of aspirin can increase the plasma t-PA level in early period of patients with TIA, help to reduce the risk of thrombosis, but has no obvious influences on the plasma PAI-1 levels, the clinical efficacy and the long-term prognosis.

low dose; recombinant tissue type plasminogen activator; transient ischemic attack; therapeutic effects

R 743.31

A

1672-2353(2017)19-034-04

10.7619/jcmp.201719010

2017-04-08

河北省承德市科技局科技支撑计划项目(201422001)