噻托溴铵联合缓释茶碱对稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病睡眠低氧患者夜间睡眠血氧饱和度、血气指标及肺功能的影响

姜 锋 郑洪飞 程玉华 庞桂芬 杨林瀛 李金玲 张 庆

(承德医学院附属医院呼吸内科，河北 承德 067000)

1 滦平县中医院内科

噻托溴铵联合缓释茶碱对稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病睡眠低氧患者夜间睡眠血氧饱和度、血气指标及肺功能的影响

姜 锋 郑洪飞 程玉华1庞桂芬 杨林瀛 李金玲 张 庆

(承德医学院附属医院呼吸内科，河北 承德 067000)

目的探讨噻托溴铵联合缓释茶碱对稳定期中重度慢性阻塞性肺疾病(COPD)睡眠低氧患者夜间睡眠血氧饱和度(SaO2)、血气指标及肺功能的影响。方法稳定期中重度COPD睡眠低氧患者63例，根据随机数字表法分为噻托溴铵组、缓释茶碱组和联合组各21例。噻托溴铵组给予噻托溴铵治疗，缓释茶碱组给予茶碱缓释片治疗，联合组给予噻托溴铵联合茶碱缓释片治疗，三组均治疗4 w。比较三组治疗前后夜间平均SaO2(MSaO2)、夜间最低SaO2(MmSaO2)、SaO2小于90%的时间与睡眠总时间的占比(T90)、血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、SaO2、1 s用力呼气量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)，并比较三组并发症发生率。结果治疗前三组MSaO2、MmSaO2、T90、PaO2、PaCO2、SaO2、FEV1、FVC、IC比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组MSaO2、MmSaO2、PaO2、SaO2、FEV1、FVC、IC较治疗前明显上升，T90、PaCO2较治疗前明显下降(P<0.05)，且与其他两组相比，联合组MSaO2、MmSaO2、PaO2、SaO2、FEV1、FVC、IC均上升，T90、PaCO2均下降(P<0.05)。三组并发症发生率比较无统计学意义(P>0.05)。结论噻托溴铵联合缓释茶碱能有效改善稳定期中重度COPD睡眠低氧患者的夜间睡眠SaO2、血气指标及肺功能，联合治疗的临床疗效较两种药物单药治疗效果更加明显，且具有较好的安全性。

噻托溴铵；缓释茶碱；慢性阻塞性肺疾病；睡眠低氧；血气指标；肺功能

研究报道〔1，2〕，大部分慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者患有睡眠低氧，睡眠低氧多继发于肺实质疾病、胸壁疾病、肺血管疾病、气道疾病和神经肌肉疾病等，患者主要临床表现为睡眠期间存在持续的血氧饱和度(SaO2)下降。长时间的睡眠低氧可引发呼吸衰竭、肺心病、肺动脉高压等疾病，同时也容易导致患者睡眠质量下降、心律失常、睡眠障碍、肝肾功能降低、免疫力下降、血液黏滞度增高等并发症，严重时甚至可能导致患者猝死。本研究旨在探讨噻托溴铵〔3〕联合缓释茶碱〔4〕对稳定期中重度COPD睡眠低氧患者夜间睡眠SaO2、血气指标及肺功能的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2011年3月到2013年12月承德医学院附属医院呼吸内科收治的稳定期中重度COPD睡眠低氧患者63例，纳入标准：①COPD的诊断标准参考“慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2014年修订版)”〔5〕；②患者均处于稳定期，即在吸入支气管舒张剂后，患者的1 s用力呼气量(FEV1)与用力肺活量(FVC)的比值小于70%，FEV1占预计值百分比小于80%；③患者均符合夜间低氧的相关标准，即在夜间睡眠时SaO2小于90%的时间与睡眠总时间的占比(T90)大于30%；④知情同意。排除标准：①合并有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征者；②近3个月内使用过全身糖皮质激素治疗者；③患有其他呼吸系统疾病者；④对研究药物过敏者；⑤哺乳期或妊娠期妇女。根据随机数字表法分为噻托溴铵组、缓释茶碱组和联合组各21例。噻托溴铵组男12例，女9例，年龄26～65岁，平均(43.7±8.6)岁，COPD病程4～21年，平均(8.6±3.3)年。缓释茶碱组，男11例，女10例，年龄26～66岁，平均(44.1±8.8)岁，COPD病程4～23年，平均(8.8±3.1)年。联合组男11例，女10例，年龄23～67岁，平均(43.4±8.4)岁，COPD病程3～23年，平均(8.5±3.4)年。三组资料比较无明显差异(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 治疗分为洗脱期与治疗期。患者先进入洗脱期1 w，在洗脱期内如果已经规律使用沙美特罗、氟替卡松等非抗胆碱类和非甲基嘌呤类药物则继续使用，并根据患者的病情，提供沙丁胺醇气雾剂应急。1 w后进入正式的治疗阶段，噻托溴铵组：每天下午采用药粉吸入器吸入噻托溴铵(江苏正大天晴药业股份有限公司生产，规格：18 μg/粒)18 μg；缓释茶碱组：每日早晚口服茶碱缓释片(广州迈特兴华制药厂有限公司生产，规格：0.1 g/片)2片；联合组给予噻托溴铵和茶碱缓释片联合治疗，用法用量与其他两组一致，3组均治疗4 w。

1.3检测指标 在洗脱期结束时(治疗前)和治疗期结束时(治疗后)监测患者夜间睡眠、检测血气指标及肺功能指标。采用便携式睡眠初筛监测仪监测患者夜间睡眠，并计算夜间平均SaO2(MSaO2)、夜间最低SaO2(MmSaO2)、T90。在患者清醒、安静的状态下，采用血气针在肱动脉处采血后立即检验，采用血气分析仪检测血氧分压(PaO2)、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)、SaO2。肺功能指标FEV1、FVC、深吸气量(IC)采用肺功能仪进行检测。同时记录两组发生的各种并发症。

1.4统计学方法 应用SPSS22.0软件进行t检验。

2 结 果

2.1三组夜间MSaO2、MmSaO2、T90比较 三组治疗前MSaO2、MmSaO2、T90比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组MSaO2、MmSaO2水平明显上升，且联合组均高于其他两组，T90明显下降，且低于其他两组(均P<0.05)；见表1。

表1 三组患者夜间MSaO2、MmSaO2、T90比较

与治疗前比较:1)P<0.05；与联合组比较:2)P<0.05；下表同

2.2三组血气指标PaO2、PaCO2、SaO2水平比较 三组治疗前PaO2、PaCO2、SaO2水平比较均无统计学差异(P>0.05)；治疗后，三组PaO2、SaO2水平均明显上升，且联合组均高于其他两组PaCO2明显下降，且联合组低于其他两组(P<0.05)；见表2。

表2 三组血气指标PaO2、PaCO2、SaO2比较

2.3三组肺功能指标FEV1、FVC、IC比较 三组治疗前FEV1、FVC、IC比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，三组均明显上升，且联合组均高于其他两组(P<0.05)；见表3。

表3 三组肺功能指标FEV1、FVC、IC比较

2.4三组并发症比较 三组治疗后均未出现严重并发症，噻托溴铵组和联合组均出现2例口干，并发症发生率均为9.52%；缓释茶碱组出现1例轻微胃部不适，并发症发生率为4.76%，三组比较无统计学意义(χ2=0.434，P=0.805)。

3 讨 论

COPD患者病程较长，易引发多种并发症，睡眠低氧是其中最常见的一种。据报道〔6〕，夜间睡眠低氧可加大COPD患者发生慢性呼吸衰竭的概率，同时还容易引起肺动脉高压。目前临床上治疗COPD睡眠低氧患者的常用药物有抗胆碱能药物和甲基嘌呤类药物，其中噻托溴铵是常见的抗胆碱能药物，而茶碱缓释片是常见的甲基嘌呤类药物〔7～9〕。

本研究结果提示三种治疗方案均能有效改善稳定期中重度COPD睡眠低氧患者的MSaO2、MmSaO2、T90、血气指标和肺功能指标，但噻托溴铵联合缓释茶碱治疗效果更明显。究其原因，COPD患者的胆碱能神经张力较健康人群明显增高，会导致COPD患者体内的乙酰胆碱(Ach)水平上升，并通过M受体引发腺体黏液分泌增加、气道平滑肌痉挛，导致气道阻力上升，出现通气血流比例失调，导致夜间入睡后SaO2下降，出现睡眠低氧〔10〕。噻托溴铵治疗COPD睡眠低氧患者机制〔11〕：①噻托溴铵对M1、M3受体有高亲和力和高动力学选择性，可减少Ach与M受体反应，能扩张支气管，进而改善患者的肺通气功能；②噻托溴铵可以降低COPD患者的气体陷闭，进而调节通气血流比例，减轻夜间睡眠低氧的状况；③噻托溴铵可通过改善肺通气来减小肺容积，改善了吸气肌初长度与收缩力、肌张力的关系，使得膈肌移动度增加，增强吸气肌的收缩力，进一步提升气体交换能力，从而利于改善夜间睡眠低氧。缓释茶碱治疗COPD睡眠低氧患者机制〔12〕：①茶碱可以通过拮抗腺苷、促进内源性儿茶酚胺释放、非特异性抑制磷酸二酯酶、抑制炎症反应等多个途径促进支气管舒张，进而改善患者的肺通气，同时茶碱有利于气道内黏液的清除，可进一步提升肺通气功能；②茶碱能对平滑肌细胞内质网释放Ca2+产生抑制作用，细胞内Ca2+浓度降低，进而促进支气管平滑肌舒张；③增强呼气肌肌力。联合治疗能通过两种药物的不同治疗机制改善COPD睡眠低氧患者的临床症状，与高税等〔13〕的研究结果一致。而且噻托溴铵、缓释茶碱单药治疗和联合治疗均有较好的安全性。

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姜 锋(1976-)，男，硕士，副主任医师，主要从事呼吸系统疾病研究。

R692

A

1005-9202(2017)20-5088-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.20.060

〔2017-06-21修回〕

(编辑 滕欣航)