索非布韦重要中间体的合成

陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 宿州 234200)

索非布韦重要中间体的合成

陈平华 蔡惠坚 余艳贞 顾世海(安徽一灵药业有限公司， 安徽 宿州 234200)

目的：本文重点研究了抗丙肝药索非布韦的重要中间体N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯的新工艺，达到节省能耗，降低成本的目的。方法：采用游离态L-丙氨酸异丙酯为原料合成N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯。结果：新工艺不需在-70℃的条件下进行反应，只需在0℃下进行。结论：新工艺大大降低了能耗，节省了生产成本。

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯；L-丙氨酸异丙酯； 节省能耗

N-[(S)-(2,3,4,5,6五氟苯氧基)苯氧基磷酰基]-L-丙氨酸异丙酯(Y01-D)是索非布韦合成过程的一种重要中间 体，英 文 名N-[(S)-(2,3,4,5,6-Pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl，化 学 式C18H17F5NO5P，CAS 号 ：1 334 513-02-8。

索非布韦，英文名为Sofosbuvir，于2013年12月6日被美国 FDA 批准上市，是由Gilead Sciences公司研发的核苷类NS5B 聚合酶抑制剂，主要用于慢性丙型肝炎病毒( HCV)感染的治疗[1]，能够有效作用于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV) 的所有基因型，同时打破了抗丙肝药物需与聚乙二醇、干扰素和利巴韦林联合用药的规则。对于HCV基因1型(HCV GT1) 患者，只需结合干扰素，则治疗时间可缩短为12周，在治疗HCV基因2、3型患者，只需要与利巴韦林联合用药，在不联合聚乙二醇干扰素的情况下，临床治愈率可达97%[2]，从而成为全球首个无需同时联用聚乙二醇修饰干扰素的口服抗丙肝药物。索非布韦片每天只需经口给药1次，药物间相互作用少，不良反应小，在抗丙肝病毒方面有很大的应用前景[3]。Y01-D，作为索非布韦合成过程中的重要中间体，对它新工艺的探讨，具有重要意义。

经文献查询，Bruce S.Ross等人在合成Y01-D的过程中，需在-70℃的反应条件下进行[4]，所需能耗较高，成本较高。本研究旨在改进Y01-D的合成工艺，降低反应的能耗，节省生产成本，更适合工业化生产。

1 材料

1.1 仪器

安捷伦气相色谱仪GC7820；高效液相色谱仪Waters 2695；HH-S数控恒温水浴锅；R-1001-VN旋转蒸发仪；SHZ-D(III)循环水真空泵；DLSB-5/10低温冷却水循环泵。

1.2 试剂

二氯磷酸苯酯SM-1(河南孟州市海成化工有限 公司，批号：20160620)；L-丙氨酸异丙酯盐酸盐SM2(山东潍坊化工股份有限公司,批号：20160316)；五氟苯酚SM-3(能特科技有限公司，批号：20160415)；其他所用试剂均为工业级的试剂

2 方法与结果

2.1 化学反应原理

利用游离态L-丙氨酸异丙酯(游离态SM2)合成Y01-D，该工艺可在0℃下进行，降低了能耗，节省生产成本。

2.2 合成路线 见图1

图1 Y01-D的合成新工艺路线图

2.3 合成方法

(1)方法一：游离态SM2的制备：称取SM2 84g 溶于500 mL二氯甲烷中，室温下搅拌至完全溶清，再称取碳酸氢钠 50g溶于300 mL蒸馏水中，将碳酸氢钠溶液滴入上述二氯甲烷溶液中，室温下搅拌反应4h，静置分层。有机相用50g无水硫酸钠干燥，过滤。滤液于40℃下减压浓缩至尽可能干，得51g游离态SM2，收率 ：77.3%。

Y01-D的合成：氮气保护下，称取SM-1 50g溶于500 mL二氯甲烷中，降温至0℃左右，滴加42g 游离态SM2、10g三乙胺、20g二氯甲烷的混合液，控制温度不高于5℃。滴毕继续搅拌反应1h，然后加入31g五氟苯酚，再滴加10g三乙胺，反应1h，送样HPLC监控反应。待反应完成后，升温至20℃左右，加入200g蒸馏水，搅拌10min，静置分液，有机相分别用200g蒸馏水洗3次，调节有机相pH至8.0-8.5，于不超过40℃的条件下减压浓缩转构型。待转构型合格后，加入200g甲醇打浆2h，过滤，产品用30 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y01-D 70.2g，测得其纯度99.7%，收率92%。

(2) 方法二：称取SM2 84g溶于300 mL二氯甲烷中，室温下搅拌至完全溶清，降温至0℃，滴加加入三乙胺106g。滴加完毕，0℃搅拌10min，室温搅拌2小时。过滤，固体用50g二氯甲烷洗涤，滤液保存，待用。氮气保护下，称取SM-1 105g溶于500 mL二氯甲烷中，降温至0℃左右，滴加上述滤液，控制温度不高于5℃。滴毕搅拌反应1小时，加入92g SM-3，再滴加52g三乙胺，继续搅拌2小时，HPLC监控反应。待反应完成后，升温至20℃左右，加入500g蒸馏水，搅拌10min，静置分液，有机相分别用200g蒸馏水洗3次，调节有机相pH至8.0-8.5，于不超过40℃的条件下减压浓缩转构型。待转构型合格后，加入400g甲醇打浆2h，过滤，产品用80 mL水洗，35℃真空烘干5h，得到Y01-D 205g，测得纯度99.7%，收率90.7%。

3 结果与讨论

实验结果表明，方法一是采用碳酸氢钠进行SM2的游离，由于SM2在水中的溶解度较大，游离出来的SM2的回收率比较不理想(77.3%)，且用到的二氯甲烷较多，总体成本较高。方法二采用三乙胺进行SM2的游离，直接在二氯甲烷溶液中进行，避免了水的影响，SM2在游离过程基本不会损耗，即相对方法一，游离态SM2的回收率高，且二氯甲烷的使用量较少。因此，方法二更加符合国家提倡节能减耗的政策。此外，无论是方法一，还是方法二，均是采用游离态 SM2 合成Y01-D，该工艺可在0℃下进行并且不生成其它杂质，降低了能耗和反应过程中的滴加时间，节省生产成本。

经分析，采用本路线合成Y01-D，与文献报道的路线相比，具有以下优点：(1) 游离态SM2使用碳酸氢钠或者三乙胺参与反应，其碱性较弱，原料不会水解；(2) 使用游离态SM2合成目标产物，反应温度无需控制在-70℃以内，只需在0℃左右即可反应，大大节省了能源成本；(3)转构型过程中，调节pH至8.0-8.5，转构型速度快且目标产物不会因碱性太强而分解。

因此，本路线反应条件温和，能耗低，节省了生产成本，更适合工业化生产，具有良好的经济效益和社会效益。

[1]US FDA.FDA approval of Sovaldi(sofosbuvir)tablets for the treatment of chronichepatitis[EB/OL].(2013-12-06)[2015-08-16].

[2]Eric Lawitz,M.D.,Alessandra Mangia,M.D.,David Wyles,M.D,et al.Sofosbuvir for previously untreated chronichepatitis C infection[J].The New England Journal of Medicine,2013,368(20):1878-1887.

[3]Dusheiko G,Burney T.Hepatitis Ctreatment:interferon free or interferon freer?[J].The Lancet,2013,381(9883):2063-2065.

[4]Bruce S.Ross.P.Ganapati Reddy,Hai-Ren Zhang,et al.Synthesis of Diastereomerically Pure Nucleotide Phosphoramidates[J].The Journal of Organic Chemistry,2011,76,8311-8319.

the Synthesis of an Important Intermediates of Sofosbuvir

Chen Ping-hua,Cai Hui-jian,Yu Yan-zhen,Gu Shi-hai*(Anhui Yellen Pharmaceutical Co.,Ltd,Anhui 234200)

Objective：Mainly study on the new technology of an important intermediates N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester of HCV drugs Sofosbuvir,so that to achieve the goals of saving energy and reducing cost.Method：Adopt free state L-Alanine isopropyl ester to synthesis N-[(S)-(2,3,4,5,6-pentafluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester.Result：The new technology doesn’t need to be peformed at -70 ℃ ,only at 0 ℃ .Conclusion：The new technology can greatly reduce energy consumption and save production costs.

N-[(S)-(2,3,4,5,6-penta fluorophenoxy)phenoxyphosphinyl]-L-alanine 1-Methylethyl ester; L-Alanine isopropyl ester; reduce energy consumption

①陈平华，本科，从事药物合成。②顾世海，博士，从事药物合成。