苯二氮䓬类药物的不良反应及处理

向小军，刘铁榜，王传跃，刘铁桥，周云飞，阮灿军

（1.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011；2.深圳市精神卫生中心，深圳市518020；3.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088）

苯二氮䓬类药物的不良反应及处理

向小军1★，刘铁榜2，王传跃3，刘铁桥1，周云飞2，阮灿军3

（1.中南大学湘雅二医院精神卫生研究所，长沙市410011；2.深圳市精神卫生中心，深圳市518020；3.首都医科大学附属北京安定医院，北京市100088）

苯二氮类药物；不良反应；中毒；相互作用

1 前言

BZDs因起效快、疗效好、不良反应少、相对安全等特点而广泛应用于临床。但即使是常规治疗，或因使用不当，或对某些敏感或特殊患者，也可能出现各种不良反应(adverse effect)。同时也因各种原因会发生BZD过量或中毒现象，其他药物会影响BZDs的药代动力学和药效动力学。

2 不良反应的表现[1-3]

2.1 较常见不良反应

过度镇静是最常见的不良反应，常常是药物的夜间催眠效应在白天的延续，如宿醉效应、困倦、嗜睡、乏力等。一般在服药后二小时内最显著，半衰期长的药物易于出现。过度镇静对操纵机器和驾车有潜在危险。

在大剂量或长期使用时因增强小脑GABA神经元作用可出现运动与意识障碍，表现为震颤、共济失调及定向障碍等。严重者可出现昏迷，特别在年老体弱、肝肾功能损害者及与其他镇静药联用时较易发生。

2.2 较少见不良反应

部分使用者可出现认知功能受损，表现为反应迟钝、警觉性和注意力降低、记忆力减退等。短期使用可能干扰记忆的形成和巩固，导致顺行性遗忘。长期使用是否影响认知功能，目前尚存争议。BZDs虽可延长总的睡眠时间，但会损害和减少慢波睡眠和快眼动睡眠。

少数患者服用BZDs后可有恶心、呃逆或呕吐、腹泻及食欲减退等表现。

使用BZDs后可出现肌肉松弛，可致使用者跌倒和受伤，尤其是老年使用者。这些意外多发生在服药的前2周内，剂量增加过快和使用剂量过大是主要的风险因素。肌肉松弛作用以氯硝西泮相对多见。

2.3 罕见不良反应

个别患者使用BZD后出现与治疗效应相反的矛盾反应，最常见于用药后的第1～2周或药物增量过程中，通常自行消失。少数使用者可出现脱抑制现象，表现为癫痫发作、暴力攻击，易激惹、焦虑等。个体使用三唑仑后出现精神失常的报道较多见。

静脉注射过快易发生静脉血栓或静脉炎。罕见引起血压降低、心动过缓、心脏衰竭，特别是老年人和有躯体疾病者。对昏迷、休克者应慎用BZD。也有导致心动过速、房室传导阻滞的报道。

有导致呼吸抑制、呼吸困难等的报道，一般半衰期短的药物比半衰期长的显效快，抑制呼吸弱。有阻塞性呼吸疾病、睡眠呼吸暂停综合征的患者，应慎用或禁用BZD。

长期用药者有发生中性粒细胞减少、白细胞减少，还有全血细胞减少、贫血、和血小板减少症的个案报道。

治疗剂量可引起性欲减退和勃起障碍等，其发生可能与剂量有关，减量或换用另一种BZDs可能有效。

罕见皮疹、疱疹、固位性药疹等过敏反应。曾有眼睛肿胀，四肢出现对称性斑状疱疹的报道，可有皮肤色素沉着等。静注地西泮有引起组织水肿，甚至过敏性休克的报道。

其他罕见不良反应如罕见黄疸、肝功能损害及体重增加；使用后有尿失禁、尿潴留等的报道及罕见肾功能损害；偶见视力模糊、复视、眼球震颤。可发生男子乳腺发育、生长激素分泌增多，卟啉病、体温过低等；罕见诱发药物性肌病。罕见寒战、发热、多汗、耳鸣、关节炎、肌肉疼痛、白带增多、口腔烧灼感等。

2.4 长期使用不良反应[4]

长期使用BZDs的主要不良反应是耐受性和依赖，停用或快速减量后的撤药症状，按其性质可归纳为三类，即复发、反跳性症状、戒断反应。如果原有症状产生的原因未加纠正，停药后回到了与治疗前一样的症状，称为复发，症状复发的时间为停止药物后几周到几个月不等，不自行消失，恢复原来的治疗后症状消失；反跳性症状和撤药（戒断）症状是BZDs躯体依赖的二组主要症状。

2.4.1 反跳性症状

反跳性症状指快速减量和骤然停用BZDs后，不但出现原有症状，还较治疗前原有症状反跳性加重，通常发生在停药后数小时到数天，提示出现了由药物引起的生理性改变，常表现易激惹、肌阵挛、惊厥、失眠、焦虑等。

反跳性症状发生的快慢、程度的轻重与药物半衰期、使用剂量和使用时间等有关。半衰期短的药物突然停用，药物从血液和中枢神经系中清除快，停药症状出现早且程度亦重，但消失也快。相反，半衰期长的药物停用时，停药症状来得慢而轻，但症状持续的时间较久。使用短半衰期药物者，甚至在给药间歇期也可能出现反跳性焦虑与惊恐。BZDs治疗失眠时最常见的停药反应是反跳性失眠，指失眠症状在停药后的几个晚上比没有治疗前更严重，多发生在短效和中效药物BZD，三唑仑最易出现。但一般只持续几天。

2.4.2 耐受性（tolerance）

耐受性是指长期使用药物后造成了受体的适应性改变，减少了BZDs对GABA的抑制作用，兴奋谷氨酸系统，随着治疗时间延长而药物效果逐渐减弱。长期、大剂量和高效价短效的BZDs更易产生耐受性。

对BZDs镇静作用的耐受性通常在持续治疗1～2周时产生，这也是为什么推荐短期应用BZDs的主要原因。幸运的是，对药物的抗焦虑作用或肌松作用不会出现耐受性。但也有观点认为抗焦虑的耐受性只是出现较慢，抗焦虑和抗癫痫耐受出现在数周至数月内，BZDs对睡眠的作用在连续用药3～14天后效果减退，抗焦虑效果在4周后也可因耐受性而作用减退。无论是高剂量还是治疗量，BZDs连续应用均可产生耐受性，即需要不断增加剂量才能获得相应的药理效应。

2.4.3 撤药症状(withdrawal symptoms )

又称戒断症状，指在BZDs用药减量或停药时发生身体功能紊乱的一系列症状和体征，是新的症状而不是出现原有症状，是药物所致的生理性改变引起。特征性地表现如下：①常见症状：失眠、震颤、肌肉紧张或疼痛、胃肠道反应、恐惧、心悸、坐立不安、烦躁等。出现于停药后的头几天内。②少见症状：厌食、恶心、呕吐、汗多、震颤、癫痫发作等。可在停药后迅速发生，通常在2～3周内消失。③罕见症状：意识模糊、幻觉、人格解体，抑郁和自杀观念、视力模糊等，多见于停药后的头10天内。

严重的撤药症状多见于长期大量服药、快速减量及伴有躯体疾病患者。高效价（如阿普唑仑）和短半衰期药（如三唑仑）较低效价和长半衰期药（如利眠宁）更易产生依赖和撤药反应，短效BZDs的撤药常在停药后2-3天内出现，持续时间较短，长效药物的撤药反应常在停药后7天内出现，持续时间较长。绝大多数撤药症状在1～4周内消退，约10%的患者可持续数月甚至更长。许多撤药症状与焦虑症状相似，知觉过敏可能提示是BZDs的撤药综合征。逐渐减量也可能出现撤药症状，但通常不严重。严重的撤药症状有时可危及生命，如癫痫发作，故应引起重视。

2.4.4 依赖

长期连续使用BZDs可产生依赖，包括精神依赖和躯体依赖，估计连续用药半年以上者依赖发生率为5%-50%。撤药症状和反跳性症状是躯体依赖的主要表现，也是依赖形成的前期表现形式。如人体对三唑仑能产生快速耐受性，会导致用药量不断增加，三唑仑易于出现精神依赖，很少出现或不出现躯体依赖症状，表现为用药后有“舒服”感。SFDA现已将该药作为一类精神药品加以控制和管理。

2.5 不良反应的预防与处理

用药前的评估、合理用药、用药后的密切观察与处理，有利于预防或减少不良反应，避免发生严重不良后果。

2.5.1 合理用药

2.5.1.1 掌握用药的适应证和禁忌证

用药前仔细评估有无使用BZDs的适应证和禁忌证。尤其对有酒精和其他药物滥用者、严重躯体疾病者更应谨慎。

2.5.1.2 个体化用药

根据患者的临床特征选择合适的药物，如入睡困难者选中短效BZDs；早醒者选长效BZDs，可减少日间困倦；肝功能损害者可以考虑奥沙西泮或劳拉西泮等。严格掌握肌肉或静脉注射指征，因为更可能诱发呼吸抑制等严重的不良反应。

2.5.1.3 注意剂量和疗程

建议从最小有效剂量开始，缓慢增量，避免高剂量、长期使用。多数情况下，推荐常规疗程不超过一个月，避免长时间用药产生依赖。一般而言，BZDs短期使用安全有效。有些患者可考虑按需治疗的原则，即小剂量间断使用。

2.5.1.4 知情告知

用药前向患者和照料者告知用药注意事项，如预防跌倒，避免从事有潜在危险的工作，如驾驶、和高空作业等。用药期间要注意评估患者的不良反应。

2.5.2 合理停药

不良反应常在用药后立即出现，但停药后也很快消失，故停药是处理不良反应的重要方法之一。但突然或快速撤药可导致严重和危险的反应，尤其对长期、大剂量使用者。临床上可通过缓慢降低患者血中的药物浓度来避免出现严重撤药反应。

剂量递减原则是：①先短后长：如服用两种及以上BZDs，先撤短效药，后撤长效药，因为短效药比长效药的撤药反应更严重。②先快后慢：总的指导原则为每1～2周减少剂量的10%－25%，药物减量的前半部分（减到初始剂量的50%）通常较容易，后半部分通常需要更长时间。后期也可采用间断服药。

替代法①以长代短：总的来说，患者在减停药时应使用与治疗时的同一种BZDs，先使用相当剂量的长效药物替代治疗时的短效药物，以减轻撤药症状，其后再渐减停长效药物。如以半衰期长的地西泮替代阿普唑仑。②用其他药物替代：逐渐减停过程中如仍出现明显的撤药症状时，可采用有镇静作用的抗抑郁药，如曲唑酮或米氮平替代，之后再逐渐减停。

2.5.3 对症处理

如药物的躯体不良反应较明显，可以减量或换用其他药物。对停药有难度的患者，可加用辅助药物来减轻撤药的反应。如卡马西平可有效减轻BZDs的停药症状，防止惊厥。普萘洛尔可减轻停药引起的激越、震颤、心动过速、头痛等躯体症状，但不能减轻焦虑或减少癫痫发作的风险。对一时难以耐受撤药反应的患者，最简单的处理是临时恢复给药，情况稳定后再减停药物。

一般来讲，抗精神病药物对BZDs的撤药症状无效，可能恶化撤药症状，应避免使用。

2.5.4 住院治疗

对预计戒断症状严重或可能有潜在风险（如长期大剂量使用，或躯体状况不佳，共患其他躯体精神疾病等）的患者，建议住院治疗。

3 BZDs过量(中毒)及处理

BZDs过量（中毒）的现象在临床上时有发生，但国内尚无使用该类药物过量致死的流行病学数据。尽管大多认为BZDs过量是非致命性的，但由于BZDs易于得到，常被有企图自杀者服用，故应引起临床医生重视。

3.1 BZDs过量（中毒）的常见情况

一次大剂量使用BZDs用于自杀时；长期较大剂量服用BZDs在体内蓄积过量时；严重肝、肾功能不全等导致药物在体内蓄积过量时；与酒精或阿片类物质混合使用时；由于存在潜在的呼吸功能减退性疾病使用时；儿童青少年误用BZDs导致过量时。

3.2 BZDs过量（中毒）的临床表现

轻、中度中毒者可表现为言语含糊不清、共济失调、运动协调性下降（与酒精中毒类似）；某些个体，尤其是老年或有躯体疾病者可表现为极度激越、呼吸抑制、意识模糊和谵妄等。重度中毒时，患者可出现呼吸抑制、木僵或昏迷。

3.3 BZDs过量（中毒）的处理

3.3.1 常规处理

BZDs过量时，首要的是评估呼吸抑制情况和维持呼吸功能和生命体征的平稳。

对有深度昏迷或有呼吸抑制表现者，可适量使用中枢呼吸兴奋剂。须切记，中枢兴奋剂并非直接解毒剂，对严重呼吸抑制无效，也不能缩短昏迷时间。试图使患者清醒而过量使用反而会增加氧耗，或导致呼吸兴奋剂中毒、发生惊厥和加重中枢性呼吸和循环衰竭。因此抢救危重患者时仅可适量使用。如经处理后呼吸抑制仍未改善，可考虑行气管插管或气管切开，进行人工呼吸或机械通气。

急性BZDs过量时出现低血压多由于血管扩张所致，应输液补充血容量，如无效，可考虑给予适量多巴胺或去甲肾上腺素。

纠正水、电解质和酸碱失衡，维持全身重要脏器的生理功能，维持生命体征的平稳。如地西泮经口服吸收后，主要在肝药酶作用下进行生物转化，属于长效类镇静催眠药物，在体内有蓄积作用，对肝肾功能均有一定危害。对服用剂量在125mg以上者必须进行快速、大量补液，可加入维生素C、氯化钾等药物，以加速地西泮排泄。

3.3.2 拮抗剂的使用

氟马西尼（flumazenil）[5-6]是苯二氮䓬类受体竞争性拮抗剂，对BZDs具有非常弱的激动作用，能够逆转BZDs的镇静效应，但对其他药物或酒精中毒无效。BZDs过量时氟马西尼首次静脉注射剂量为0.1mg，然后将0.4mg氟马西尼加入到5%的葡萄糖水、乳酸林格氏液或普通生理盐水稀释后静脉滴注维持4-6小时。如果在60秒内未达到所需的清醒程度，可重复使用直至患者清醒或使用总量达2mg。如果再度出现昏睡，可以每小时静脉滴注0.1-0.4mg药物，滴注的速度应根据所要求的清醒程度进行个体化调整。

使用氟马西尼时需注意以下三点：①该药作用时间短，近30%的患者在使用后30～60分钟会再次出现过度镇静，故应严密观察，防止发生吸入性窒息或死亡。②有些患者使用后可能出现心律不齐、室上性心律失常和惊厥，因而有研究者认为不应常规使用，每个患者在使用该药之前应该权衡利弊。③对BZDs有躯体依赖者，使用氟马西尼后有较高的癫痫发作风险。

3.3.3 纳络酮的使用[7]

纳络酮主要用于麻醉性镇痛药、酒精和阿片类物质过量引起的呼吸抑制和昏迷的治疗，但也可用于治疗BZDs过量（中毒）。纳络酮是阿片受体拮抗剂，脂溶性高，能快速通过血脑屏障，解除ß-内啡肽对中枢神经系统的抑制，迅速解除BZDs中毒时的昏迷状态和呼吸抑制，具有抗休克和促苏醒作用，能显著缩短BZDs中毒患者恢复清醒的时间，促进意识恢复。

4 药物相互作用[8]

药物相互作用（drug interaction）是指两种及以上药物同时应用时所发生的药效变化，即产生协同、相加、拮抗作用。因BZDs对肝药酶的诱导或抑制作用的研究较少，所以重点介绍其他药物对BZDs的影响。

4.1 其他药物对BZDs药代动力学的影响

BZDs主要通过肝微粒体氧化和葡糖醛酸结合代谢，代谢产物主要通过肾排泄。许多BZDs的羟化代谢产物具有生物活性，其中部分具有较长的半衰期。参与羟化的酶主要是CYP3A4、CYP3A5和CYP2C19。参与葡萄醛酸结合的酶主要是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）。（见表1）。

表1 参与BZDs代谢的主要代谢酶

因为许多药物通过CYP3A4/5和CYP2C19代谢，许多药物对CYP3A4/5和CYP2C19有抑制或诱导作用（见表2），因此，这些药物之间可能存在相互作用。几种临床常用BZDs的相互作用见表3。

主要通过CYP3A4代谢的BZDs（如地西泮、阿普唑仑、艾司唑仑、氯硝西泮等），与CYP3A4的抑制剂（如奈法唑酮、地尔硫䓬等）合用时会显著增加BZDs体内药量的蓄积，可能需要减少BZDs的剂量；当与CYP3A4的诱导剂（如圣约翰草、皮质醇类激素等）合用时，可能需要考虑增加BZDs的剂量。

主要通过CYP2C19代谢的BZDs如地西泮等，当与CYP2C19诱导剂（如圣约翰草、卡马西平等）合用可能加快地西泮的清除；与CYP2C19抑制剂（如氟伏沙明、雌二醇等）合用可能降低地西泮的清除。

主要通过UGT代谢的BZDs如劳拉西泮、奥沙西泮等，与UGT酶抑制如丙戊酸等合用时，劳拉西泮剂量减半；与UGT酶诱导剂如激素类避孕药物等合用，劳拉西泮和奥沙西泮剂量可能需要增加。劳拉西泮、奥沙西泮与葡糖醛酸结合的代谢清除会受到常用药物丙戊酸的抑制，因而可出现因蓄积带来的药物不良反应。

表2 参与BZDs代谢的主要代谢酶的抑制剂与诱导剂

4.2 其他药物对BZDs药效动力学的影响

BZDs具有中枢抑制作用，与具有中枢抑制作用的药物（如抗精神病药、具有镇静作用的抗抑郁药等）和精神活性物质（如酒精、海洛因等）合用时，可导致精神运动损害和过度镇静，过量使用的情况下可出现呼吸抑制，甚至危及生命。

表3 BZDs的药物相互作用（体内研究）

5 小结

BZDs在临床上使用广泛，但因各种原因可能会出现各种不良反应，或发生过量或中毒，其他药物与BZD之间会发生相互作用，影响BZD的浓度。因此如何正确合理使用BZD，减少不良反应及减少中毒或过量，仍是临床值得关注和探讨的问题。

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[4]Michelini S, Cassano GB, Frare F, et al. Long-term use of benzodiazepines:tolerance, dependence and clinical problems in anxiety and mood disorders[J]. Pharmacopsychiatry,2016, 29:127-134.

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[8]Laurence L, ed. Goodman & Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics, -12nd ed. McGraw-Hill Companies, Inc. 2011.

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.05.003

向小军（1971.12-），女，博士研究生学历，精神科副主任医师，副教授，中南大学湘雅二医院精神卫生研究所临床专科副主任和精神科一病区主任。主要研究方向：成瘾医学。

★通讯作者：向小军，邮箱：xiangxiaojun2013@163.com.

2017-06-27；

2017-07-06）