急性缺血性脑卒中超早期阿替普酶静脉溶栓1 5 5例临床研究

王蕾，姜帅，何柳，方升，徐广会，朱曦，龚蕉椒，杨珊珊，张仲

（四川省成都市第三人民医院·西南交通大学附属医院，四川成都610031）

急性缺血性脑卒中超早期阿替普酶静脉溶栓1 5 5例临床研究

王蕾，姜帅，何柳，方升，徐广会，朱曦，龚蕉椒，杨珊珊，张仲

（四川省成都市第三人民医院·西南交通大学附属医院，四川成都610031）

目的观察急性缺血性脑卒中发病4.5 h内重组组织型纤溶酶原激活剂（阿替普酶）静脉溶栓的疗效和安全性，分析影响预后的相关因素。方法选取2014年7月至2016年8月来医院就诊的发病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者234例，分为溶栓组和对照组。其中溶栓组155例静脉予阿替普酶溶栓，对照组79例不进行溶栓治疗。比较两组治疗后的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin（mRS）评分，以及脑出血转化和死亡率。结果溶栓组与对照组在治疗后90 d mRS评分差异有统计学意义（P＜0.05）；两组脑出血、死亡率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；溶栓治疗后90 d mRS评分的多因素Logistic回归分析结果显示，溶栓是保护因素，服用抗凝药、入院时mRS评分高和入院时NIHSS评分高是预后差的危险因素。结论急性缺血性脑卒中4.5 h内阿替普酶静脉溶栓能降低残疾率，不增加脑出血和死亡风险。服用抗凝药、入院时mRS评分高和入院时NIHSS评分高是预后差的危险因素。

阿替普酶；溶栓治疗；急性缺血性脑卒中；预后

随着中国人口老龄化和经济水平的快速发展，以及生活方式的改变，急性缺血性脑卒中逐渐成为严重影响居民的身体健康和生活水平的社会问题，其发病率和致残率越来越高。超早期重组组织型纤溶酶原激活剂(rt－PA)阿替普酶静脉溶栓是目前降低急性缺血性脑卒中致残率最有效的药物治疗手段[1－3]，被我国指南和欧美国家指南所推荐[4－6]。本研究中分析了我院近年来使用rt－PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：患者年龄≥18岁；发病4.5 h以内；脑功能损害的体征持续存在超过1 h；患者或家属签署知情同意书。诊断均符合2010中国急性缺血性脑卒中诊治指南标准[7]。

排除标准：既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；早期大面积脑梗死影像学改变；近3个月有颅脑外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有在不易压迫止血部位的动脉穿刺，近3个月内有脑梗死或心肌梗死史（不包括陈旧小腔隙梗死而未遗留神经功能体征）；严重心、肝、肾功能不全或严重糖尿病；体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)证据；已口服抗凝药，且国际标准化比值（INR）＞1.5；48 h内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)；血小板计数低于100×109/L，血糖低于2.7 mmol/L；收缩压超过180 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，或舒张压超过100 mmHg；妊娠。

病例选择与分组：选择2014年7月至2016年8月来我院就诊的发病4.5 h内的急性缺血性脑卒中患者234例。依据患者家属是否同意静脉溶栓分为溶栓组155例和不进行溶栓的对照组79例。

1.2 方法

溶栓组静脉给予注射用阿替普酶(德国勃林格殷格翰公司，进口药品注册证号S20110051，规格为每支20 mg)，剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90 mg。阿替普酶和灭菌注射用水按1 g/L配置，将10%阿替普酶药量于1 min内静脉注射，剩余90%阿替普酶用微泵1 h静脉泵入。溶栓24 h后复查凝血指标及头颅CT证实无脑出血，同时也无其他部位严重出血者，给予拜阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，批号为BJ34476，规格为每粒100 mg）300 mg口服。若影像学提示脑出血者，按脑梗死出血转化作相应治疗。对照组患者入院立即给予拜阿司匹林300 mg，口服。两组患者均给予常规治疗，包括改善侧支循环、抗自由基、预防并发症和支持治疗等。

1.3 观察指标

随访3个月，比较两组患者美国国立卫生研究院脑卒中量表（NIHSS）评分、改良Rankin量表（mRS）评分，且对两组颅内出血和死亡患者情况进行比较。

1.4 统计学处理

采用SAS 9.2统计软件进行数据分析。计数资料用百分率表示，组间比较采用χ2检验；非正态计量资料用中位数及四分位间距表示，组间比较采用秩和检验，多因素分析采用Logistic回归分析。检验水准α＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共选取244例患者，剔除院内卒中10例，余234例，其中溶栓组155例，对照组未溶栓79例。溶栓组与对照组在年龄、既往有脑梗死病史、既往有房颤病史、发病到就诊时间、血小板计数、INR值、总胆固醇等和入院时NIHSS评分的差异有统计学意义（P＜0.05）。溶栓组患者的年龄比对照组患者平均小6岁，发病到就诊时间比对照组患者平均多72 min，入院时NIHSS评分比对照组患者平均高4分。详见表1。

2.2 预后

溶栓组患者治疗后90 d mRS评分比对照组的评分低1分（P＜0.05）；两组脑出血、死亡发生率比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。详见表2。

2.3 mRS评分的多因素Logistic回归分析

对照组与溶栓组在一般资料存在很多混杂因素，可能会混淆是否溶栓和临床结局之间的关系。由表1可知，观测指标为自变量，溶栓治疗后90 d mRS评分和患者是否死亡为因变量，建立多因素Logistic回归模型，剔除无意义的自变量。溶栓治疗后90 d mRS评分不服从正态分布，因此转换为二分类变量（好：mRS 0～1分，差：mRS 2～6分）。

溶栓治疗后90 d mRS评分的多因素Logistic回归分析结果显示，溶栓是保护因素，服用抗凝药、入院时mRS评分和入院时NIHSS评分为危险因素。溶栓后90 d mRS评分等级为差的危险性是不溶栓的0.290倍。服用抗凝药、入院时mRS评分高（2分及以上）和入院时NIHSS评分高（5分及以上）的患者治疗后90 d mRS评分为差的危险性分别是不服用抗凝药、入院时mRS评分低和入院时NIHSS评分低的2.186倍、7.808倍和8.231倍。详见表3。

2.4 患者死亡的多因素Logistic回归分析

发病前mRS评分和入院时NIHSS评分是危险因素。发病前mRS评分高和入院时NIHSS评分高的患者治疗后90 d mRS评分为差的危险性分别是发病前mRS评分低和入院时NIHSS评分低的3.958倍和86.165倍。详见表4。

3 讨论

急性缺血性脑卒中时间窗内阿替普酶静脉溶栓治疗是目前最有效的治疗措施，能改善缺血性脑卒中患者的预后[8]。但临床观察发现，阿替普酶静脉溶栓颅内出血的发生率增加，甚至可能危及生命[9]，因此，临床工作中可能由于医生对脑出血的担忧不愿给予急性缺血性脑卒中患者阿替普酶静脉溶栓的治疗[10]。本研究结果显示，溶栓组与对照组在治疗后90 d mRS评分的差异有统计学意义，两组脑出血率和死亡率比较并无统计学差异，提示阿替普酶静脉溶栓不增加脑出血和死亡的风险。

表1 两组患者一般资料比较

表2 两组患者临床结局比较[M（P25～P75）]

表3 治疗后90 d mRS评分的多因素Logistic回归分析

表4 患者死亡的多因素Logistic回归分析

由于对照组与溶栓组基线资料存在很多混杂因素，可能会混淆是否溶栓和临床结局之间的关系，对溶栓治疗后90 d mRS评分进行多因素Logistic回归分析。结果显示，溶栓是保护因素，提示4.5 h内急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓治疗可以改善预后[1－3]。但本研究溶栓后两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义。考虑原因可能为入院时溶栓组NIHSS评分为9分，明显高于对照组的5分（P＜0.05）；NIHSS评分最长仅到病程2周，未对患者进行恢复期NIHSS评分；病例数不够。

由表3可见，既往有脑梗死病史，再发脑卒中预后更差，与以往国外的多个研究结果一致[11－14]，但2015年与文献[15]提出：既往有脑卒中病史的患者与首次发生脑卒中的患者溶栓治疗后比较，脑出血发生率、死亡率和3个月预后没有统计学差异，需要进一步探讨。

本研究结果提示，服用抗凝药治疗比不服用抗凝治疗的患者溶栓治疗预后差的风险更大，推测原因与患者房颤服用抗凝药，房颤心源性栓子脱落可造成大面积脑梗死，死亡风险大，同时这部分患者溶栓后并发脑出血的概率增加有关。入院时NIHSS评分高（5分及以上）的患者，90 d mRS评分为差的危险性是入院时NIHSS评分低的8.231倍，提示小卒中（NIHSS≤4分）阿替普酶静脉溶栓治疗预后更好，与文献[16]研究结果相似。

[1] Hacke W，Donnan G，Fieschi C，et al.Association of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of Atlantis，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials[J].Lancet，2004，363(9411):768－774.

[2] Wardlaw JM，Murray V，Berge E，et al.Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke:an updated systematic review and meta－analysis[J].Lancet，2012，379(9834):2364－2372.

[3] Emberson J，Lees KR，Lyden P.For the Stroke Thrombolysis Trialists′Collaborative Group Effect of treatment delay，age，and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke:a meta－analysis of individual patient data from randomised trials[J].Lancet，2014，384:1929－1935.

[4] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246－257.

[5] Jauch EC，Saver JL，Adams HP，et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke，2013，44(3):870－947.

[6] Anani N，Mazya MV，Bill O，et al.Changes in European label and guideline adherence after updated recommendations for stroke thrombolysis:results from the safe implementation of treatments in stroke registry[J].Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2015，8(6 Suppl 3):S155－S162.

[7] 中华医学会神经病学分会.2010年中国缺血性脑卒中诊治指南[J].中华神经科杂志，2010，43（2）：1－8.

[8] Stemer A，Lyden P.Evolution of the thrombolytic treatment window for acute ischemic stroke[J].Curr Neurol Neurosci Rep，2010，10(1):29－33.

[9] Micieli G，Marcheselli S，Tosi PA.Safety and efficacy of alteplase in the treatment of acute ischemic stroke[J].Vasc Health Risk Manag，2009，5(1):397－409.

[10] Shamy MC，Jaigobin CS.The complexities of acute stroke decision－making:a survey of neurologists[J].Neurology，2013，81(13):1130－1133.

[11] Arboix A，Massons J，García－Eroles L，et al.Recurrent ischemic stroke.Study of 605 patients[J].Med Clin(Barc)，2011，137(12):541－545.

[12] Carter AM，Catto AJ，Mansfield MW，et al.Predictive variables for mortality after acute ischemic stroke[J].Stroke，2007，38(6):1873－1880.

[13] Kong FY，Tao WD，Hao ZL，et al.Predictors of one－year disability and death in Chinese hospitalized women after ischemic stroke[J].Cerebrovasc Dis，2010，29(3):255－262.

[14] Karlinski M，Kobayashi A，Czlonkowska A，et al.Intravenous thrombolysis for stroke recurring within 3 months from the previous event[J].Stroke，2015，46(11):3184－3189.

[15] Padjen V，Bodenant M，Jovanovic DR，et al.Outcome of patients with atrial fibrillation after intravenous thrombolysis for cerebral ischaemia[J].J Neurol，2013，260(12):3049－3054.

[16] Romano JG，Smith EE，Liang L，et al.Outcomes in mild acute ischemic stroke treated with intravenous thrombolysis[J].JAMA Neurol，2015，72(4):423－431.

Clinical Study on Ultra Early Intravenous Thrombolysis with Alteplase for Treating Acute Ischemic Stroke in 155 Cases

Wang Lei,Jiang Shuai,He Liu,Fang Sheng,Xu Guanghui,Zhu Xi,Gong Jiaojiao,Yang Shanshan,Zhang Zhong
(The Third People′s Hospital of Chengdu,Affiliated Hospital of Southwest Jiaotong University,Chengdu,Sichuan,China610031)

Objective To observe the clinical efficacy and safety of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogn activator(alteplase)for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h,and analyze the factors influencing the prognosis.Methods Totally 234 patients with acute ischemic stroke within 4.5 h from July 2014 and August 2016 admitted to the hospital were selected,and divided into the thrombolysis group(n＝155)and the control group(n＝79).The thrombolysis group was given intravenous thrombolysis with alteplase,while the control group was not treated with thrombolytic therapy.The NIHSS and mRS scores,cerebral hemorrhage conversion and mortality were compared between the two groups after treatment.Results90 d after treatment,the difference of mRS score between thrombolytic group and control group was statistically significant(P＜0.05).There was no significant difference in incidence rate of cerebral hemorrhage and mortality between the two groups(P＞0.05).90 d after thrombolytic therapy,the results of multivariate Logistic regression analysis of mRS score showed that thrombolysis was a protective factor,but taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission were the risk factors for poor prognosis.ConclusionIntravenous thrombolysis with alteplase for treating patients with acute ischemic stroke within 4.5 h can reduce disability rate and does not increase the risk of cerebral hemorrhage and death.Taking anticoagulant drugs,high mRS score and high NIHSS score at admission are risk factors for poor prognosis.

alteplase;intravenous thrombolysis;acute ischemic stroke;prognosis

R969.4;R743.3

A

1006－4931(2017)21－0035－04

10.3969/j.issn.1006－4931.2017.21.013

四川省成都市科技惠民技术研发项目[2015－HM01－00240－SF]。

王蕾（1973－），硕士研究生，副主任医师，研究方向为脑血管病，（电子信箱）3154761075＠qq.com。

张仲（1955－），主任医师，研究方向为神经疾病，（电子信箱）1807977373＠qq.com。

2017－07－10)