10例误诊为线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作的青年卒中患者的临床分析

魏妍平， 倪 俊， 崔丽英， 彭 斌

10例误诊为线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作的青年卒中患者的临床分析

魏妍平， 倪 俊， 崔丽英， 彭 斌

目的线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(MELAS)是最常见的线粒体脑肌病类型之一，具有明显的临床和遗传异质性。MELAS最显著的核心症状是卒中样发作，容易与缺血性脑卒中混肴。方法通过分析10例曾误诊为MELAS的青年脑梗死患者的临床表现和辅助检查，并与MELAS患者相对比。同时结合文献复习，分析卒中发作与卒中样发作的相同与不同之处。结果所有10例患者均出现一次以上卒中发作，以偏侧肢体无力最常见，其次为偏侧肢体麻木、偏盲、失语等。其中8例患者存在一种以上血管病相关的危险因素。头部MRI发现皮质和皮质下白质病变，均累及多个脑叶，数月后复查可见软化灶形成。所有患者均同时存在基底节和/或深部白质病变。MRA均发现动脉闭塞或狭窄。结论本组患者卒中发作以偏瘫最常见。影像学上以皮质受累为主，同时常出现深部白质和/或基底节病变，后期可形成软化灶。

线粒体脑肌病伴乳酸血症及卒中样发作； 缺血性脑卒中; 青年卒中

线粒体脑肌病伴高乳酸血症及卒中样发作(MELAS)是最常见的线粒体脑肌病类型之一，具有明显的临床和遗传异质性。卒中样发作是MELAS的核心症状之一，患者可表现为偏盲、偏瘫、失语等[1～3]，容易与缺血性脑卒中，尤其是青年卒中相混淆。另一方面，青年卒中发病年龄早，常缺乏动脉粥样硬化的危险因素，如高血压、糖尿病、高脂血症等[4,5]，临床症状与影像学检查常缺乏特异性表现，常以皮质梗死为主，因此容易误诊为脑炎、线粒体脑病等。而抗血小板治疗对于预防大多数缺血性卒中至关重要，可以明显降低再发卒中的风险，误诊意味着延误治疗。本文分析10例曾误诊为MELAS的青年缺血性卒中患者的临床和影像学资料，寻找MELAS与缺血性卒中的鉴别点，以便早期诊断，早期治疗。

1 对象与方法

1.1 对象 10例确诊为脑梗死的患者，同时满足以下条件：年龄 ≤45岁；以皮质梗死为主；符合或不符合单一血管分布；曾误诊为MELAS，但相关突变热点检测为阴性；明确的责任动脉狭窄；抗血小板治疗后未复发。

1.2 方法 所有患者均详细询问病史，包括有无高血压、糖尿病、高脂血症、心脏病等；有无吸烟、饮酒或其他不良嗜好等；有无家族遗传疾病；有无凝血障碍或免疫系统疾病等。所有患者均行血常规、血生化(包括维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸、肌酸激酶、乳酸等)；凝血功能检查(包括凝血酶原时间、D二聚体、蛋白C、蛋白S等)；免疫系列检查(包括抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体等)；内分泌检查(包括甲状腺功能、甲状腺抗体)；感染系列检查(包括结核、布氏杆菌、莱姆疏螺旋体、梅毒、人类免疫缺陷病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等)。所有患者行头部核磁共振(MRI)、磁共振血管造影(MRA)、心电图(ECG)、超声心动图(UCG)、脑电图(EEG)、电测听、眼底检查。其中2例患者同时行动脉血管造影(DSA)检查，3例患者行肌电图和神经传导速度检查。全部患者均行线粒体DNA(mtDNA)热点3243、8344、8993检测，其中2例患者行mtDNA基因二代测序。

2 结 果

2.1 一般资料 10例患者，女性3人，男性7人，平均年龄32.1岁。其中<10岁，1例；10～30岁，1例；30～40岁，5例；40～45岁，3例。从起病到确诊的时间不等，短至1 m，长至2 y，平均5.3 m。

2.2 临床症状 患者卒中发作(见表1)最常见的类型依次为：偏侧肢体无力(9/10)、偏侧麻木(4/10)、偏盲(3/10)和失语(3/10)。其他常见的症状依次为：认知功能减退(5/9)、头痛(4/10)、复视(2/10)、双耳听力下降(2/10)、意识障碍(1/10)。伴随症状主要为发热(2/10)、体重下降(2/10)，病前有2例患者(2/10)出现反复短暂脑缺血发作(TIA)。本组8例患者存在一种以上血管病相关的危险因素，按出现频率依次为吸烟(3/10)、高脂血症(2/10)、高血压(2/10)、免疫系统疾病(2/10)、感染性疾病(2/10)、糖尿病(1/10)、高尿酸血症(1/10)、甲状腺功能亢进(1/10)、静脉血栓形成(1/10)、脱水(1/10)。

2.3 影像学检查 所有患者行头部MRI检查(见表2)，均以皮质梗死为主，按受累的频率排列依次为枕叶(7/10)、颞叶(6/10)、顶叶(6/10)、额叶(4/10)、岛叶(3/10)。所有患者均累及多个脑叶，其中3例患者为皮质单发病变(见图1)；其他7例患者为皮质多发病变(见图2)。所有患者在皮质受累同时，存在深部白质和/或基底节受累(单侧或双侧)，其中1例患者仅累及右侧基底节，不伴深部白质病变，5例患者仅存在深部白质病变(见图1)，但无基底节受累，其他4例患者同时有上述两个部位的受累。9例深部白质受累的患者中，脑室旁受累者(8/9)，半卵圆中心(7/9)，胼胝体(1/9)。2例患者同时出现丘脑或双侧小脑半球的病变。本组中1例患者出现双侧基底节区和皮质下白质多发钙化，4例患者病变部位发现含铁血黄素沉积，提示可能有微出血。头部MRA检查，2例患者双侧颈内动脉末端闭塞(见图2)， 1例患者右颈总动脉闭塞，另1例为小脑上动脉和大脑后动脉多发狭窄，其他6例全部为一侧大脑中动脉主干或者分支狭窄(见图1)。

2.4 其他辅助检查 所有患者血常规、肝肾功能、维生素B12、叶酸、同型半胱氨酸正常，血乳酸正常，有1例患者血肌酸激酶(CK)一过性升高至321 IU/L,其他患者血CK正常。所有患者行心电图检查，仅1例可见不完全右束支传导阻滞，其他患者正常。所有患者超声心动图未发现附壁血栓或心肌病变。4例患者行肌电图和神经传导检查基本正常。所有患者行眼底检查无特殊发现，电测听检查仅1例发现双耳感音神经性耳聋。6例患者行腰穿检查，其中3例发现白细胞升高，20～600×106/L，1例患者同时存在脑脊液蛋白升高。这3例患者中2例最后确诊为神经型布氏杆菌病。

表1 10例患者的临床症状

表2 10例患者的头部MRI病变部位

+：有；-：无

3 讨 论

青年卒中一般指45岁以下发生的卒中,占全部卒中的5%～15%[4]。近年来，青年卒中的发病率越来越高,给家庭及社会造成沉重的经济负担。青年患者常缺乏动脉粥样硬化的危险因素，又并非脑卒中的好发年龄，容易延误诊断。Putaala等[5]曾对1008例青年卒中的病因进行综述,认为15～35岁人群卒中的病因多为夹层动脉瘤、心源性栓塞、非动脉粥样硬化性血管病和高凝状态，而35岁以上则以传统的动脉粥样硬化为主要病因。本组8例患者存在一种以上与血管病相关的危险因素，其中4例为动脉粥样硬化性血管病，2例为神经型布氏杆菌病，1例为干燥综合征，1例患者为肾病综合征，高凝状态。其他2例患者未发现血管病变的原因。

临床上，本组9例患者表现为偏侧肢体无力伴或不伴偏侧麻木症状，为最常见的卒中发作类型，其中2例患者梗死之前曾出现反复TIA。所有患者无痫性发作表现。本组患者认知减退、头痛、复视、听力下降等伴随症状出现率相对较高，容易与MELAS混淆。MELAS的核心症状包括卒中样发作、乳酸酸中毒、癫痫、认知功能减退等，其中卒中样发作具有标志意义，见于84%～99%的患者，常表现为偏盲、皮质盲、偏瘫、肢体单瘫、失语等，以偏盲最常见，但多为进行性病程，在数日内逐渐进展[1,2]。与缺血性卒中相比,MELAS临床症状还具有以下特点：(1)MELAS患者常存在多系统受累，最常见的依次是听力下降、心脏病、视力下降、肾病、糖尿病等[6]；(2)卒中样发作前部分患者可出现肌无力、头痛、呕吐、身材矮小、精神运动发育迟滞等表现[6]；(3)常无动脉粥样硬化或其他与血管病相关的危险因素；(4)部分患者可能有家族史；(5)痫性发作和卒中样发作常伴随出现，即使在发作间期患者的神经功能仍然会逐步减退[6]。

影像学上，本组患者头部MRI均以皮质受累为主，累及多个脑叶，病变可单发或多发，按受累频率依次为枕叶、颞叶、顶叶、额叶、岛叶，与MELAS类似，容易混淆。但本组所有患者同时存在深部白质和/或基底节受累，其中白质病变比基底节病变更常见(9∶5)，5例患者深部白质和基底节均受累。深部白质以脑室旁白质最常见，其次为半卵圆中心和胼胝体。上述病变急性期呈现DWI高信号，ADC低信号，提示细胞毒性水肿，脑组织扩散受限，后期复查皮质病变液化坏死，形成软化灶。与缺血性卒中相比，MELAS患者影像学有以下特点：(1)病变以皮质灰质为主，可累及皮质下白质，但一般不累及深部白质，DWI高信号，ADC低信号或高信号，可不出现扩散限制[7～10]；(2)病灶分布不符合经典的单支动脉供血区；(3)部分患者可见基底节钙化；(4)病灶急性期皮质呈脑回样肿胀，可在2～3 w内蔓延扩散，慢性期皮质萎缩，一般不形成软化灶[6～8]；(5)MRS除病变组织外，脑脊液和正常脑组织也可见乳酸峰；(6)部分患者同时可见弥漫大脑或小脑萎缩，脑干受累相对少见；(7)MRA通常正常。

组织学上，缺血性梗死因为血管闭塞导致，通常急性期病变部位表现为凝固性坏死，数周或者数月后，坏死组织液化，形成囊腔，头部MRI出现软化灶表现[11]。而MELAS患者卒中样发作前脑组织常存在慢性缺血、缺氧，卒中样发作时，神经元过度兴奋，病变局部能量代谢进一步失衡，能量需求旺盛的部分神经元选择性破坏，而星形胶质细胞、微血管、其他神经元可能部分保留，通常不会液化形成囊腔样改变，头部MRI表现为皮质萎缩。

目前MELAS的诊断标准主要基于两方面：一是临床出现MELAS的核心症状，如卒中样发作、癫痫发作、头痛和认知功能减退，同时影像学出现急性局灶性脑实质损伤；二是从生化、酶学、组织病理、分子生物学等方面发现线粒体功能障碍的证据。前者是基础，后者是验证，所以首先明确MELAS的临床和影像学特点，以及与相似疾病的鉴别点，才能准确选择疑似病例，进入验证环节，做到不漏诊，不泛化。

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Clinicalanalysisoftenyoungstrokepatientsmimickingmitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes

WEIYanping,NIJun,CUILiying,etal.

(DepartmentofNeurology,PekingUnionMedicalCollegeHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,Beijing100730,China)

ObjectiveMitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) is one of the most common mitochondrial encephalomyopathy with clinical and hereditary heterogeneity.Stroke-like episodes are the most distinctive core features of MELAS,which are easily confused with ischemic stroke.MethodsTen patients of ischemic stroke in young adults mimicking MELAS were analyzed in terms of clinical,laboratory and radiological data to detect the similarity and difference of stroke and stroke-like episodes.Meanwhile,corresponding literatures were reviewed.ResultsTen patients all had episodes of stroke at least once,with hemiparesis being the most common presentation followed by hemianesthesia,hemianopsia and aphasia.More than one kind of vascular risk factors were detected in 8 patients.Both cortex and subcortical white matter lesions coexisted in all patients involving multiple lobes,which evolved into cerebral malacia several months later.Simultaneously,basal ganglia and/or deep white matter were involved.Magnetic resonance angiography disclosed stenosis or occlusion of intracranial arteries.ConclusionHemiparesis was the most common clinical type of our patients.The radiological findings showed multiple lesions located mainly at cerebral cortex,also at deep white matter and basal ganglia,which could turn into malacia later.

Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes; Ischemic stroke; Stroke in young adults

图1 A为卒中发作后1 w，头部MRI显示右侧颞叶Flair相高信号；B、C为2 y后复查，头部MRI显示右侧颞叶、双侧侧脑室旁白质Flair相高信号，其中右侧颞叶部分为软化灶；D为头部MRA，显示右侧大脑中动脉狭窄，分支减少

图2 卒中发作后3 m，头部MRI可见右侧额叶、顶叶长T1、长T2异常信号，部分为软化灶，(图A为T1相；B为T2相)；图1C 头部MRA显示双侧颈内动脉末端闭塞

R743.3

A

1003-2754(2017)10-0905-04

2017-06-23；

2017-09-28

(中国医学科学院北京协和医院神经内科，北京 100730)

魏妍平，E-mail：yp924 @sina.com