人绒毛膜促性腺激素和醋酸曲普瑞林对PCOS患者诱导排卵的影响

王 丽,毛文军,吕淑兰

(西安交通大学第一附属医院妇产科,西安 710061;*通讯作者,E-mail:shulanlu819@163.com)

人绒毛膜促性腺激素和醋酸曲普瑞林对PCOS患者诱导排卵的影响

王 丽,毛文军,吕淑兰*

(西安交通大学第一附属医院妇产科,西安 710061;*通讯作者,E-mail:shulanlu819@163.com)

目的 比较人绒毛膜促性腺激素(hCG)和醋酸曲普瑞林对多囊卵巢综合征(PCOS)患者诱导排卵的疗效。 方法 对PCOS口服氯米芬/来曲唑(CC/LE)促排卵患者109例(122个周期)的临床资料进行回顾性分析,根据患者卵泡成熟日诱导排卵的方案不同分为hCG组(85个周期)和醋酸曲普瑞林组(37个周期),比较两组的排卵情况、排卵后黄体血流、妊娠率。 结果 醋酸曲普瑞林组优势卵泡数目显著多于hCG组(P<0.05),两组卵泡成熟日、优势卵泡平均直径、子宫内膜厚度及分型比较差异均无统计学意义(P>0.05)。醋酸曲普瑞林组平均排卵数显著多于hCG组(P<0.05),两组排卵率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组患者排卵后1 d、排卵后5-6 d黄体血流分级、血流指数PI和RI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。hCG组临床妊娠22例,醋酸曲普瑞林组临床妊娠10例,hCG组临床妊娠患者黄体血流分级、血流指数PI和RI与醋酸曲普瑞林组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。 结论 醋酸曲普瑞林在PCOS患者促排卵中的诱导排卵效果与hCG相当,且对黄体血流无显著性影响,在PCOS用CC/LE促排卵中优势卵泡数目较多的患者,可应用醋酸曲普瑞林以避免发生卵巢过度刺激综合征。

醋酸曲普瑞林; 人绒毛膜促性腺激素; 多囊卵巢综合征; 诱导排卵

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄期女性常见的妇科内分泌疾病,患者多因排卵障碍而导致不孕症,严重影响其生殖健康及家庭稳定,此类患者多需要促排卵来解决生育问题[1,2]。PCOS患者促排卵的常用口服药物为氯米芬(clomiphene citrate,CC),近年来芳香化酶抑制剂来曲唑(letrozole,LE)也逐渐用于PCOS患者的促排卵治疗,为防止此类患者促排卵过程中发生未破裂卵泡黄素化综合征(luteinized unruptured follicle syndrome,LUFS),需要在卵泡成熟后使用人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)诱导排卵,但部分PCOS患者使用hCG有卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome,OHSS)的风险,因此,本研究对于此类患者在卵泡成熟后使用促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)醋酸曲普瑞林诱导排卵,既可防止LUFS,也可降低OHSS的风险,但目前对于hCG和醋酸曲普瑞林在PCOS患者诱导排卵中的比较研究较少,本文旨在分析两种药物的疗效,为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择2014-10～2016-11在西安交通大学第一附属医院妇产科就诊的PCOS促排卵患者109例(122个周期)为研究对象,患者年龄26-35岁,平均(29.25±5.22)岁。不孕年限2-4年,平均(2.47±0.92)年。PCOS诊断依据参照2004年发布修订的2003年鹿特丹会议制定的标准:①稀发排卵或无排卵;②单侧或双侧卵巢含有12个或以上直径2-9 mm的卵泡,和(或)卵巢体积>10 cm3;③高雄激素血症的临床表现或实验室证据。此3项中符合①②或①③或均符合,并除外其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病,则可诊断为PCOS。研究对象入选标准:①符合PCOS诊断标准;②口服促排卵药,并在本院B超室进行监测排卵;③患者以不孕症就诊,经输卵管造影检查证实双侧输卵管通畅,排除感染及免疫因素、男方精液异常等。所有患者均详细记录所有患者的一般资料,包括年龄、体质量指数(body mass index,BMI)、家族史等。

1.2 性激素检查

患者于月经来潮第2-4日空腹抽肘静脉血,由本院检验科采用化学发光方法查性激素,包括卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)、催乳素(prolactin,PRL)、雌二醇(estradiol,E2)、孕酮(progesterone,P)、睾酮(testosterone,T)。

1.3 促排卵方案

患者在促排卵治疗前先进行基础治疗3-6个月,包括体质量控制、炔雌醇环丙孕酮片(商品名:达英-35)及盐酸二甲双胍片(商品名:格华止)应用,促排卵方案为口服CC(50 mg/d、)或LE(2.5 mg/d),月经第5-9日应用,根据子宫内膜生长情况酌情使用雌激素改善子宫内膜厚度(戊酸雌二醇片,2 mg/d)。如促排卵未成功者可于下次月经来潮第5-9日再次进行促排卵治疗。卵泡成熟后(平均直径≥18 mm)[3]一次性肌肉注射hCG诱导排卵,根据成熟卵泡数目决定hCG用量,双侧卵巢内仅1个成熟卵泡时用10 000 IU,2个成熟卵泡时用8 000 IU,3个成熟卵泡时用5 000 IU。如促排卵中双侧卵巢内成熟卵泡数>3个则使用醋酸曲普瑞林(商品名:达菲林)0.1 mg皮下注射诱导排卵,指导患者同房。根据卵泡成熟后诱导排卵的方案不同分为hCG组(85个周期)和醋酸曲普瑞林组(37个周期)。排卵后72 h开始黄体支持治疗,方案为口服地屈孕酮片,直至月经来潮或妊娠,若妊娠后则继续黄体支持治疗。

1.4 超声检查

使用美国GE Voluson E6彩色多普勒超声机,阴道探头频率为4-9 MHz,患者于月经第9-10日开始监测卵泡发育和子宫内膜生长情况。子宫内膜采用GONEN等1990年的分型标准:A型为宫腔线、前后子宫内膜功能层与基底层分界线均清晰可见(三线征),B型介于A型和C型之间,C型为三线征不明显。排卵征象包括:优势卵泡形态皱缩或消失,周边有环状血流信号,子宫直肠陷凹有液性暗区。分别于排卵后1 d、排卵后5-6 d检测黄体血流分级和血流指数,包括搏动指数(pulsatility index,PI)、阻力指数(resistance index,RI),由同一医师测量3次后取平均值。在黄体周围探测血流后,由内置软件根据所测自动计算得出,具体计算方法为:PI=(动脉血流收缩期峰值-舒张末期的谷值)/平均血流速度,RI=(动脉血流收缩期峰值-舒张末期的谷值)/动脉血流收缩期峰值。

1.5 观察指标

包括:①排卵情况:排卵日、优势卵泡数目、优势卵泡平均直径、排卵数;②促排卵成功征象包括:优势卵泡形态皱缩或消失,周边有环状血流信号,子宫直肠陷凹有液性暗区;③子宫内膜:厚度及分型;④异常情况:未破裂卵泡黄素化综合征及卵巢过度刺激综合征发生,采用Golan分类标准判卵巢过度刺激综合征,主要表现为卵巢增大(直径>5 cm),有多个黄体,可见胸腹水[4];⑤妊娠情况:生化妊娠和临床妊娠。生化妊娠检测为排卵后14 d查血hCG。临床妊娠检测为排卵后4周超声检查是否有孕囊、胚芽或原始心管搏动,早期妊娠流产为<12周的宫内妊娠丢失;⑥血流指数:分别于排卵后1 d、排卵后5-6 d、临床妊娠6-7周经阴道超声检测黄体血流。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料比较

两组患者年龄、不孕年限、BMI、各项基础性激素水平测定、促排卵方案、使用雌激素改善子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义(P>0.05,见表1)。

2.2 两组患者卵泡成熟日临床资料比较

醋酸曲普瑞林组卵泡成熟日优势卵泡数目显著多于hCG组(P<0.05),两组卵泡成熟日、优势卵泡平均直径、子宫内膜厚度及分型比较差异均无统计学意义(P>0.05,见表2)。

指标hCG组(85个周期)醋酸曲普瑞林组(37个周期)t/χ2P年龄(岁)27.94±4.76 29.84±5.120.7360.326不孕年限(年)2.16±0.80 2.58±0.920.6310.502BMI(kg/m2)22.58±4.41 22.03±4.790.3390.572基础性激素 FSH(mIU/ml)6.13±1.68 6.43±1.900.5590.534 LH(mIU/ml)11.76±2.24 13.32±1.990.9830.251 PRL(ng/ml)15.36±5.34 14.38±4.790.2760.678 E2(pmol/L)72.69±14.72 69.46±16.310.3310.605 P(nmol/L)1.79±0.65 1.97±0.870.3750.550 T(nmol/L)1.78±0.90 1.89±0.960.2210.793促排卵方案0.6790.410 CC[例(%)]46(54.12)23(62.16) LE[例(%)]39(45.88)14(37.84)使用雌激素改善子宫内膜厚度[例(%)]18(21.18) 7(18.92)0.0810.776

组别卵泡成熟日(d)★优势卵泡数目(个)优势卵泡平均直径(mm)子宫内膜厚度(mm)子宫内膜分型[例(%)]A型B型C型hCG组17.65±3.251.38±0.7920.31±3.369.15±2.3423(27.06)41(48.24)21(24.71)醋酸曲普瑞林组19.13±2.903.25±0.8621.18±3.588.45±2.97 8(21.62)19(51.35)10(27.03) t/χ20.8473.0600.6180.5420.405* P0.2240.0310.3170.4180.816*

★为卵泡成熟日所处的月经周期;*子宫内膜不同分型间比较

2.3 两组患者排卵及妊娠情况比较

醋酸曲普瑞林组排卵数显著多于hCG组(P<0.05),两组排卵率、未破裂卵泡黄素化综合征发生率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期妊娠流产率比较差异均无统计学意义(P>0.05,见表3),两组患者均未发生卵巢过度刺激综合征。

表3两组患者排卵及妊娠情况比较例(%)

Table3Comparisonofovulationandpregnancysituationbetweenthetwogroupscases(%)

组别排卵数(个)排卵LUFS发生生化妊娠临床妊娠早期妊娠流产hCG组1.17±0.6267(78.82)18(21.18)28(32.94)22(25.88)5(5.88)醋酸曲普瑞林组1.93±0.7230(81.08) 7(18.92)14(37.84)10(27.03)3(8.11) t/χ22.3750.0810.0810.2740.0170.208 P0.0420.7760.7760.6010.8950.648

2.4 两组促排卵成功患者黄体血流比较

hCG组促排卵的85个周期中18个周期发生未破裂卵泡黄素化综合征,促排卵成功者67个周期。醋酸曲普瑞林组7个周期发生未破裂卵泡黄素化综合征,促排卵成功者30个周期。黄体血流参照Adler血流分级标准[5]:①黄体血流0级(内部及周边未见明显血流信号);②黄体血流1级(线状血流3支或星点状血流);③黄体血流2级(短棒状或条状血流3支);④黄体血流3级(半环状或环状血流)。典型影像学资料见图1。分别于排卵后1 d、排卵后5-6 d、妊娠6-7周测定黄体血流分级及血流指数,两组患者排卵后1 d、排卵后5-6 d黄体分级、血流指数PI和RI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。hCG组临床妊娠22例,醋酸曲普瑞林组临床妊娠10例,测定两组妊娠黄体血流数据后发现,hCG组临床妊娠患者黄体分级、血流指数PI和RI与醋酸曲普瑞林组比较差异均无统计学意义(P>0.05,见表4)。

A.0级;B.1级;C.2级;D.3级;箭头标记的为黄体图1 黄体血流分级Figure 1 Blood flow classification of corpus luteum

指标 hCG组(67个周期)醋酸曲普瑞林组(30个周期)tP排卵后1d 血流分级(0/1/2/3)24/38/5/09/17/4/0-0.614 血流指数 PI0.87±0.230.85±0.260.1260.772 RI0.90±0.140.91±0.190.1020.824排卵后5-6d 血流分级2/11/24/300/2/11/17-0.396 血流指数 PI0.92±0.260.89±0.240.2360.720 RI0.82±0.150.78±0.140.3980.539妊娠黄体 血流分级(0/1/2/3)0/3/5/14★0/1/2/7★-0.933★ 血流指数 PI1.01±0.21★0.97±0.22★0.445★0.569★ RI0.72±0.19★0.67±0.180.390★0.672★

★为两组临床妊娠6-7周测定黄体血流数据

3 讨论

PCOS是一种常见的育龄期妇科内分泌疾病,根据美国国立卫生院(National Institutes of Health,NIH)共识会议最新指南推荐,世界范围内PCOS的发病率为6%-10%,无排卵是其主要特征[6]。优势卵泡的选择发生在青春期后,依赖每次月经前FSH的升高,正常的优势选择过程受到FSH窗口、局部正性选择因子及负性选择因子的调控和影响。PCOS患者的卵泡发育异常一方面表现为早期卵泡生长过多,但其生长受到抑制,大量小窦状卵泡发育停滞甚至闭锁,不发生优势卵泡的选择。另一方面,多数PCOS患者表现为排卵前内源性LH峰不能正常出现,无法激发排卵过程,部分患者虽有优势卵泡发育,但易发生未破裂卵泡黄素化综合征而不排卵。

目前未破裂卵泡黄素化综合征发生的确切机制尚不明确,可能与内分泌异常、卵巢周期调控或卵巢内相关因子水平异常、围排卵期的卵巢动脉血流动力学变化等因素有关[7]。未破裂卵泡黄素化综合征患者可有正常月经周期、双相基础体温、宫颈黏液周期性变化等表现,但因无排卵而影响患者受孕机会。因此,有生育要求的PCOS患者首要而关键的一步是在对症治疗的基础上促排卵,正常月经周期中LH 峰的出现是优势卵泡成熟后排卵的基础,PCOS患者在促排卵过程中需要注射hCG替代LH峰来诱导卵泡成熟并排卵。但临床发现hCG的使用与OHSS的发生密切相关,卵泡在生长发育过程中有一定的阈值,FSH需要达到此阈值后才可使卵泡生长,PCOS患者的阈值较正常妇女变化范围大,故PCOS患者促排卵过程中一旦超过阈值,易出现多个卵泡同时发育而发生OHSS。此外,hCG不能产生类似于自然周期排卵前的FSH峰。研究发现,排卵前FSH峰可能对于诱导黄体期卵巢颗粒细胞 LH 受体表达、卵母细胞核成熟以及卵丘细胞的扩张有关[8],因此,可采用GnRHa代替hCG诱发排卵[9]。

1988 年 Itskovitz-Eldor 首次报道,在体外受精-胚胎移植(invitrofertilization and embryo transfer,IVF-ET)时以GnRHa代替 hCG 诱导卵泡成熟及排卵,获得了成功。尽管早期的研究报道GnRHa诱导排卵与hCG相比不能获得满意的临床妊娠率,但之后有研究者在黄体期进行治疗后发现,GnRHa和hCG在赠卵周期和全胚冷冻后的冻融胚胎移植周期有相似的临床妊娠率[9]。本研究对PCOS患者促排卵卵泡成熟后分别使用hCG和GnRHa药物醋酸曲普瑞林诱导排卵,结果发现醋酸曲普瑞林组虽然诱导排卵日优势卵泡数目、排卵数显著多于hCG组(P<0.05),但两组排卵日、优势卵泡平均直径比较差异均无统计学意义(P>0.05),且排卵率、生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率比较差异均无统计学意义(P>0.05),与Erb等[7]研究结果相似。此外,本研究比较hCG和醋酸曲普瑞林对促排卵中子宫内膜影响后发现,两组排卵日子宫内膜厚度及分型比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

研究报道,黄体血流与判断妊娠结局有一定的参考价值,国内有学者采用经阴道三维能量多普勒超声对早期宫内妊娠者的黄体进行检测以判断预后,结果发现正常早孕组黄体血供丰富,血管化指数最高[10]。研究显示经阴道超声检查妊娠黄体形态结构及血流变化在评价早期妊娠中具有重要意义,输卵管妊娠组黄体RI高于宫内早孕组,说明黄体血供较低[10]。此外,王琦等[11]研究发现,异位妊娠黄体血流信号低于宫内妊娠黄体,异位妊娠黄体血管参数值低于宫内妊娠黄体。本研究分析比较两组有排卵患者在排卵后1 d、排卵后5-6 d、临床妊娠6-7周黄体,结果发现血流指数PI和RI比较均无显著性差异(P>0.05),提示hCG和醋酸曲普瑞林诱导排卵时黄体血流无差异。

综上所述,由于PCOS患者促排卵治疗特别是多个优势卵泡成熟后注射hCG者存在OHSS的风险,因此,如何在解决此类患者促排卵治疗的同时降低OHSS风险尤为重要。本研究结果发现,醋酸曲普瑞林在PCOS患者促排卵中的诱导排卵效果与hCG相当,在PCOS用口服促排卵中优势卵泡数目较多时,可考虑用醋酸曲普瑞林,既可防止LUFS,也可预防OHSS。但本研究有一定的局限性,目前对于PCOS促排卵中口服CC/LE有多少优势卵泡时禁止使用hCG尚无统一标准,且无相关文献报道。此外,本研究的PCOS患者在基础治疗后使用低剂量CC/LE促排卵,尚无1例发生OHSS,故本结论需要进一步大样本前瞻性随机对照研究。

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Effectsofhumanchorionicgonadotropinandtriptorelinacetateonovulationinductioninpatientswithpolycysticovariansyndrome

WANG Li, MAO Wenjun, LÜ Shulan*

(DepartmentofObstetricsandGynecology,FirstAffiliatedHospitalofXi’anJiaotongUniversity,Xi’an710061,China;*Correspondingauthor,E-mail:shulanlu819@163.com)

ObjectiveTo compare the efficacy of human chorionic gonadotropin and triptorelin acetate for ovulation induction in patients with polycystic ovarian syndrome.MethodsThe clinical data of 109 cases of ovulation induction(122 cycles) diagnosed with PCOS were retrospectively analyzed. Patients were divided into human chorionic gonadotropin group(85 cycles) and triptorelin acetate group(37 cycles) according to ovulation induction method. The ovulation situation, corpus luteum blood flow after ovulation, and pregnancy rate were compared between the two groups.ResultsThe number of dominant follicle in triptorelin acetate group was significantly more than that in hCG group(P<0.05), and the follicular maturation day, average diameter of dominant follicle, endometrial thickness and pathological types showed no significant difference between the two groups(P>0.05).The average ovulation number in triptorelin acetate group was significantly increased compared with hCG group(P<0.05),but there was no significant difference in ovulation rate, biochemical pregnancy rate and clinical pregnancy rate between the two groups(P>0.05). Moreover, there was no significant difference in corpus luteum blood flow classification, pulsatility index(PI)and resistance index(RI) at 1 day and at 5-6 day after ovulation between the two groups(P>0.05). There were 22 cases of clinical pregnancy in hCG group and 10 cases in triptorelin acetate group. There was no significant difference in pregnant corpus luteum blood flow classification, PI and RI in patients with clinical pregnancy between the two groups(P>0.05).ConclusionThe effect of triptorelin acetate on ovulation induction in patients with PCOS is similar to that of hCG, and has no significant effect on corpus luteum blood flow. Triptorelin acetate should be used in patients with PCOS with more dominant follicle in order to avoid ovarian hyperstimulation syndrome.

triptorelin acetate; human chorionic gonadotropin; polycystic ovarian syndrome; ovulation induction

R711.5

A

1007-6611(2017)10-1061-05

10.13753/j.issn.1007-6611.2017.10.018

王丽,女,1981-11生,在读博士,主治医师,E-mail:wangli811125@163.com

2017-06-01