银杏二萜内酯葡胺注射液治疗急性脑梗死临床研究

王晓勇 骆守真 崔春丽

(南京中医药大学附属江苏省中医院脑病中心，江苏 南京 210000)

银杏二萜内酯葡胺注射液治疗急性脑梗死临床研究

王晓勇 骆守真△崔春丽

(南京中医药大学附属江苏省中医院脑病中心，江苏 南京 210000)

目的探讨新型银杏叶制剂银杏二萜内酯葡胺注射液治疗急性脑梗死的有效性和安全性。方法将80例急性脑梗死患者随机分为2组，对照组40例予神经内科常规治疗，治疗组40例在对照组治疗基础上加银杏二萜内酯葡胺注射液静脉滴注治疗。2组疗程均为14 d，比较2组治疗前后美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)及改良Rankin量表(MRS)评分变化，观察治疗组的副反应，对比2组总体疗效。结果治疗组总有效率97.5%，对照组总有效率90.0%，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。2组治疗后NIHSS及MRS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。治疗组患者在治疗过程中均无不良反应。结论银杏二萜内酯葡胺注射液可以明显改善急性脑梗死患者神经功能缺损评分及预后，总体有效率高，无明显不良反应，临床应用安全有效。

脑梗死；银杏内酯类；注射剂；中成药

银杏叶是银杏科植物银杏的干燥叶片，药用价值非常高，其味甘、苦、涩，性平，入心、肺经，功效敛肺平喘，活血化瘀[1]。《本草纲目》载其“入肺经、益脾气、定喘咳、缩小便”。现代药理研究显示，黄酮醇苷和银杏内酯是银杏叶的主要有效成分，具有降血压、调血脂、抗衰老、抗肿瘤、抗氧化、抗血小板聚集等功效，对心血管疾病、神经系统疾病、高脂血症以及感染、损伤等都有很好的疗效[2]。近年来，银杏叶提取物相关制剂在临床上得到广泛应用，常用的有舒血宁注射液、银杏叶提取物注射液(金纳多)、银杏达莫注射液等，均有较好的疗效。但由于上述制剂的提取工艺水平不同，辅料选择不同等原因，银杏叶制剂常出现相关的不良反应，限制了其临床应用。银杏二萜内酯葡胺注射液是近年国产的新型银杏叶提取物，该制剂具有有效成分含量高、作用机制明确、不良反应低等优点[3]。本研究采用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗急性脑梗死40例，并与神经内科常规治疗40例对照观察，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 纳入标准 ①符合急性脑梗死诊断标准[4]，且发病时间在72 h以内；②经CT和MRI检查，排除脑出血，且MR弥散成像(DWI)提示有急性新发病灶；③有神经功能缺失体征和症状，维持时间>6 h；④治疗前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[5]评分在4分以上，改良Rankin量表(MRS)[6]评分在2分以上；⑤发病年龄<85岁。

1.1.2 排除标准 不符合纳入标准者；发病3～4.5 h内行静脉溶栓治疗者；既往有脑出血史，或发病以来合并严重内科疾病，包括严重心功能不全、肝肾功能障碍等；短暂性脑缺血发作迅速好转，或单次发作症状轻微者；拒绝使用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗，不签署知情同意书者；银杏二萜内酯葡胺注射液治疗时间不足1周者。

1.2 一般资料 全部80例均为2017-01—2017-05我中心住院患者，按照数字表法随机分为2组。治疗组40例，男22例，女18例；年龄52～85岁，平均(75.5±5.25)岁；NIHSS评分(15.16±1.15)分，MRS评分(3.95±0.55)分。对照组40例，男19例，女21例；年龄55～85岁，平均(76.6±5.25)岁；NIHSS评分(14.96±1.15)分，MRS评分(4.05±0.55)分。2组患者均在发病72 h以内入院，一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予神经内科常规治疗。包括控制基础疾病，如控制血糖、血压、血脂。予依达拉奉注射液(江苏先声药业有限公司，国药准字H20050280)30 mg，加入0.9%氯化钠注射液100 mL中静脉滴注，每日2次；阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078)100 mg，每晚1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加银杏二萜内酯葡胺注射液(江苏康缘药业股份有限公司，国药准字Z20120024)25 mg，加入0.9%氯化钠注射液250 mL中静脉滴注，每日1次。

1.3.3 疗程 2组疗程为14 d。

1.4 观察指标 比较2组治疗前后NIHSS[5]、MRS[6]评分变化，观察记录治疗组患者药物不良反应。NIHSS、MRS评分操作均由经过培训的临床医生按照标准执行。

1.5 疗效标准 基本痊愈：NIHSS评分减少91%～100%，体征、症状消失；显著进步：NIHSS评分减少46%～90%，临床症状明显改善；进步：NIHSS评分减少18%～45%，临床症状改善；无变化：NIHSS评分减少在17%以内；恶化：NIHSS评分增加18%以上或病例死亡。总有效率(%)=(基本痊愈+显著进步+进步)例数/总例数×100%[5]。

2 结 果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

与对照组比较，*P<0.05

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组临床疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后NIHSS及MRS评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后NIHSS及MRS评分比较 分

与本组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

由表2可见，2组治疗后NIHSS及MRS评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。

2.3 不良反应 治疗组患者在治疗过程中均未见特殊的不良反应。

3 讨 论

急性脑梗死为神经内科常见病，占全部卒中的80%以上，有高致残率和致死率，严重影响患者生命及生存质量，同时也给社会和患者家庭带来巨大的经济负担[4]。原发性高血压和糖尿病等是其常见的诱发因素。其主要发病机制为脑动脉粥样硬化引起血管壁病变，血栓形成，动脉栓塞，大动脉变狭窄或堵塞穿支动脉，动脉远端低灌注等，造成局部脑组织因血液供应中断而发生缺血、缺氧性坏死，进而引起相应的神经系统症状和体征[7]。此外，脑梗死发病时，其脑部供血量不足，产生大量的氧自由基，继而攻击不饱和脂肪酸，引起大量的自由基级联反应，加重脑组织和脑神经缺血缺氧性损伤。急性脑梗死发生后，其病灶内坏死的神经细胞不可再生。因此，恢复病灶周围缺血半暗带的血流供应、保护濒临死亡的神经细胞是急性脑梗死治疗的关键[8]。通常急性脑梗死的治疗是在发病时间窗内(3～4.5 h)、对符合适应证的患者进行重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)溶栓治疗；对于超过时间窗及有禁忌证者，则是在常规内科治疗如控制血糖、血压和血脂的基础上，给予抗血小板聚集、抗凝、脑保护、活血化瘀等治疗。常以阿司匹林、氯吡格雷等为主要治疗药物，能够改善脑梗死局部微循环，起到抗血小板聚集、防止血栓形成的作用。依达拉奉作为一种脑保护剂—自由基清除剂目前已广泛应用于急性脑梗死的治疗。研究显示，依达拉奉可清除氧自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制神经细胞、血管内皮细胞、脑细胞的氧化损伤，减缓脑梗死的进展，抑制神经元的迟发性死亡，已被《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》推荐应用于急性脑梗死的治疗[9]。

急性脑梗死属于中医学中风范畴。其发病机制为忧思恼怒、饮食不节、恣酒纵欲等，致使机体脏腑、气血、阴阳失调，进而气虚无力运血，气滞血瘀，气血逆乱，血液凝滞，引发脑脉痹阻不通，肢体偏瘫。血瘀是其重要的病理因素，活血化瘀是急性脑梗死的首要治法。银杏叶具有活血化瘀的功效，临床上广泛应用于急性缺血性心脑血管疾病的治疗。现代药理研究显示，银杏叶能够改善心脑血管循环功能，降低血黏度，清除自由基等，银杏内酯(萜类内酯)是其发挥神经保护作用的主要活性成分之一。银杏二萜内酯葡胺治疗急性脑梗死的作用机制主要有以下3个方面：①拮抗血小板活化因子(PAF)抗血小板聚集作用。PAF是一种能够强烈激活血小板聚集的炎症介质，其抗血小板聚集途径与阿司匹林、氯吡格雷不同，是不依赖于花生四烯酸(AA)和二磷酸腺苷(ADP)的第3条抗血小板聚集途径。急性脑缺血缺氧可以刺激机体靶细胞异常释放PAF，诱发血小板聚集，导致或加重血栓形成。银杏二萜内酯葡胺可通过拮抗磷酸酰肌醇3激酶-丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(PI3K-Akt)信号通路途径达到抗血小板聚集，防止血管内血栓形成的作用[10]。②抗炎，抗氧化，减少自由基生成作用。银杏二萜内酯葡胺可以抑制肿瘤坏死因子、白细胞介素-1等炎性因子的表达，从而减轻炎症反应[11-12]及脑组织缺血再灌注损伤，抑制并减少海马和大脑皮质神经元细胞的凋亡，促进神经修复，起到脑保护的作用[13-14]。③调节兴奋性氨基酸及脑细胞能量代谢。缺血性卒中发生后，大量的兴奋性氨基酸被释放到细胞外液，加剧了脑组织损伤。研究表明，银杏内酯可以减少缺血半暗带区兴奋性氨基酸谷氨酸的释放[15]，减少细胞外能量代谢，减轻缺血缺氧对脑组织造成的损伤。且脑缺血及缺血再灌注后尽早给药能起到更好的保护作用[16]。

NIHSS是神经内科最为常用的测量神经功能缺损程度的工具，能够对脑梗死病程各个时期进行评估，动态观察患者神经功能缺损情况，具有较高的连续性、全面性、客观性和准确性，对患者预后评估有着重要的参考价值。MRS是对卒中患者全身状况的评估，可为正确的康复锻炼治疗提供指导。本研究结果显示，加用银杏二萜内酯葡胺注射液治疗的急性脑梗死患者治疗14 d后NIHSS及MRS评分均较治疗前明显下降，且低于对照组(P<0.05)，临床总有效率高于对照组(P<0.05)，与相关报道结果一致[17-19]。

中药注射剂成分复杂，其中的大分子物质、小分子物质、提纯过程中的杂质，均可导致不良反应。活血化瘀类中药注射剂常见的不良反应有呼吸困难、过敏性休克、皮疹皮炎、恶心呕吐、腹痛腹泻、肝肾损伤、血液系统损伤等，有些不良反应会给患者带来严重的损害。因此，选择安全、可靠的中成药注射剂，对于保证医疗安全，避免医疗纠纷尤为重要。银杏叶中所含的化学成分复杂，有170余种，其中引起不良反应的最主要成分是银杏酚酸，该成分具有很强的致敏性和细胞毒性，少量即可引起上述不良反应及咳嗽、哮喘、腹胀、呕吐等，且随着该类制剂在临床的广泛应用，其不良反应的报道也逐渐增多，其中以针剂、注射液较为突出[20]。而本研究治疗组40例患者在治疗过程中均未见任何不良反应，说明银杏二萜内酯葡胺注射液的安全性较高。其原因可能为该注射剂提取工艺先进，主要成分为银杏内酯A(34%)、银杏内酯B(62%)和银杏内酯K(4%)，与其他银杏叶制剂比较，其有效成分更加清晰，无效的杂质含量下降，减少了不良反应的发生率[21]。且采用葡甲胺作为辅料，安全无毒，避免了其他银杏叶制剂以酒精作为辅料引起的不良反应。

本研究结果表明，银杏二萜内酯葡胺注射液治疗急性脑梗死疗效肯定，较单纯常规神经内科治疗总体有效率更高，能更明显地改善患者神经功能，且临床应用安全，未见副反应，有较好的应用前景。但本研究样本量较小，今后尚需扩大样本量，完善临床研究、统计方法，以取得更加可靠的临床依据。

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R743.330.531；R283.611

A

1002-2619(2017)09-1328-04

2017-06-20)

(本文编辑：曹志娟)

10.3969/j.issn.1002-2619.2017.09.012

△ 通讯作者：南京中医药大学附属江苏省中医院脑病中心，江苏 南京 210000

王晓勇(1974—)，男，副主任医师，硕士。从事脑血管病的诊断和治疗工作。