幽门螺杆菌根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染一例报道并文献复习

陶河清，闫秀娥

·临床诊疗提示·

幽门螺杆菌根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染一例报道并文献复习

陶河清，闫秀娥*

难辨梭状芽孢杆菌感染是幽门螺杆菌根除后的一种严重并发症，主要临床表现为大便性状、次数的改变，严重时可发展为伪膜性肠炎，但目前许多医生对此并不十分了解。本文报道了1例幽门螺杆菌根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染病例，并通过文献复习探讨幽门螺杆菌根除之后继发难辨梭状芽孢杆菌感染的临床表现和可能的发病机制，以提高临床医生对此病的警惕性。

幽门螺杆菌；芽孢杆菌科感染

陶河清，闫秀娥.幽门螺杆菌根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染一例报道并文献复习[J].中国全科医学，2017，20(30)：3807-3810.[www.chinagp.net]

TAO H Q，YAN X E.Clostridium difficile infection associated with Helicobacter pylori eradication:a case report and literature review[J].Chinese General Practice，2017，20(30)：3807-3810.

自1983年幽门螺杆菌(Hp)被发现以来，Hp与多种疾病的关系逐渐广为人知，国内外指南均提出了明确的Hp根除指征[1-2]。2012年第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[2]提出对消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤患者强烈推荐根除Hp，慢性胃炎伴消化不良症状、有胃癌家族史、计划长期服用非甾体抗炎药以及个体要求等10种情况下推荐根除Hp。之后2015年京都共识认为Hp感染是一种传染性疾病，感染后应给予治疗，鉴于我国内镜普及率高、价格便宜以及我国胃癌发病率高，我国专家认为实施“检测和治疗”策略时需排除有报警症状和胃癌家族史者，对于愿意行胃镜检查者先行胃镜检查，对于根除治疗后症状未缓解者行胃镜检查[3]。然而Hp根除后可能会出现肠道菌群失调，严重者会出现难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)，临床表现为大便性状改变，次数增加，严重者表现为伪膜性肠炎。本研究报道一例无症状Hp感染者给予四联疗法根除后出现伪膜性肠炎的病例，回顾其Hp根除后继发CDI的情况，并进行相关文献复习，以提高临床医生对Hp根除后继发CDI的警惕性。

本文价值：

本文第一次系统地总结了国内外学者关于幽门螺杆菌(Hp)根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染(CDI)的病例，并有效地分析总结该病的临床表现，同时又从基础方面阐述了Hp根除后继发CDI的病理机制，有助于国内外临床医生在后续Hp根治时有效处理其并发症。

1 病例简介

患者,女性，36岁，体检检查13C呼气试验阳性，无腹部不适主诉，2014-03-29就诊于北京大学第三医院门诊。既往体健，无胃癌家族史，患者要求根除Hp。向患者解释Hp根除指征及其不良反应后，患者仍强烈要求根除，北京大学第三医院消化科给予四联疗法根除(雷贝拉唑10 mg/次、2次/d，阿莫西林1.0 g/次、2次/d，克拉霉素0.5 g/次、2次/d，枸橼酸铋钾220 mg/次、2次/d)2周，四联疗法根除第3天患者出现大便次数增加，由原先的1次/d增加为3次/d，未就诊，继续服药至第10天时出现腹泻10余次/d，水泻样便，无发热，伴轻微腹痛，排便后腹痛缓解，便常规提示白细胞计数(WBC)7～8个/Hp,红细胞计数(RBC)1～2个/Hp,便隐血阳性。血常规:WBC 7.8×109/L,中性粒细胞分数69%，电解质血钾3.5 mmol/L。粪便毒素检测示难辨梭状芽孢杆菌毒素阳性。肠镜提示伪膜性肠炎，肠镜结果见图1(本文图1彩图见本刊官网www.chinagp.net电子期刊相应文章)。嘱患者停药，给予口服甲硝唑0.4 g/次、3次/d，4 d后腹泻症状较前明显减轻，大便2～3次/d，患者服药7 d后自行停药。停药后再次出现腹泻加重，给予万古霉素0.5 g/次，4次/d，口服2周后大便1～2次/d，不成形，糊状，粪便毒素检测示难辨梭状芽孢杆菌毒素阴性。

注：A为降结肠，B为乙状结肠，均可见肠黏膜附着斑片状分布的白色膜状物

图1 幽门螺杆菌根除后继发难辨梭状芽孢杆菌感染患者的肠镜检查

Figure1 Manifestations of descending colon and sigmoid colon of a 36-year-old female with CDI secondary to Helicobacter pylori eradication therapy detected by endoscopic examination

2 文献复习

依据PRISMA声明原则，检索PubMed、Embase®、MEDLINE®以及中国知网等国内外数据库，检索时间1980—2016年，检索关键词主要包括“Helicobatcer pylori and Pseudomembranous colitis”“Helicobatcer pylori and pseudomembranous enterocolitis”“Helicobatcer pylori and Pseudomembranous enterocolitis”“Helicobatcer pylori and Clostridium difficile infection”“幽门螺杆菌和伪膜性肠炎”“幽门螺杆菌和难辨梭状芽孢杆菌”。文献纳入标准：(1)严格的三联/四联疗法根除Hp；(2)Hp根除后继发CDI。最终检索出12篇文献[4-15]，共14例患者，其中12例患者年龄>50岁；4例有心血管基础疾病史；除编号5的患者Hp根除后突发中毒性巨结肠较为凶险外，大多数患者在根除治疗开始3周内出现腹泻；7例患者结肠镜检查结果示伪膜性肠炎改变；除1例患者未行粪便毒素检测、2例患者无法获得数据之外，其余11例患者粪便毒素检测均为阳性；4例患者单独口服甲硝唑治疗CDI，5例患者单独口服万古霉素治疗CDI，1例患者行两次外科手术切除结肠，3例患者口服甲硝唑联合万古霉素治疗；随访未发现复发病例(详见表1)。

3 讨论

伪膜性肠炎由CDI引起，主要病变部位在结肠，难辨芽孢杆菌(CD)属于革兰阳性菌，无症状的存在于人体肠道中，患者长期应用或不规范应用抗生素可引起肠道菌群失调，导致抗生素相关性腹泻和伪膜性结肠炎等，后者严重时可危及生命。

有文献报道Hp根除后1周内抗生素相关性腹泻的发生率高达41.28%[16]，约1%的患者Hp根除后会感染CD，而其中10%～20%的CDI患者可发展为伪膜性肠炎。

目前认为Hp根除后继发CDI风险的原因如下：(1)CDI和质子泵抑制剂(PPI)应用相关。长时间应用PPI是医院获得性CDI发病率增加的独立危险因素[17]，2012年一项涉及300 000例住院患者的系统性综述显示，应用PPI后CDI的发病率增至67%[18]。小鼠模型研究显示，PPI喂养的小鼠结肠内炎性因子表达增多，中性粒细胞和肠道屏障破坏严重[19]。有学者认为CD在pH值较低的环境中会迅速失活，应用PPI可升高消化道内的pH值，增加经食物进入的菌体在消化道内定植存活的机会，肠道pH值改变还会引起肠道内原有微生物丰度和多样性降低[20]。研究显示，正常人的肠道菌群主要由厚壁菌门和拟杆菌门按照一定比例组成,而CDI患者肠道内厚壁菌门丰度明显增加，而拟杆菌门丰度则减少[21],这和应用PPI的个体肠道菌群变化一致[22]。因此推测可能是应用PPI引起CDI。此外奥美拉唑还被证实可直接促进CD毒素基因的表达，增加毒素释放[23]。(2)CDI和肠道菌群失调的关系。本研究检索的文献中，所有患者接受了1周以上的Hp根除治疗，长时间应用抗生素改变了肠道菌群结构，且克拉霉素的应用被证实会导致肠道菌群失调[24]。肠道菌群失调减少了不同菌群之间的相互竞争[25]，同时削弱了肠道对外来微生物的屏障作用，促进CD定植，而CD定植又进一步破坏肠道屏障[26]。还有部分研究认为肝内合成的牛磺胆酸盐也可以促进CD芽孢的萌发[27]，其代谢产物虽然也可以促进芽孢萌发，但其毒性作用可很快灭活处于杆菌态的CD，鹅去氧胆酸盐及其代谢产物均可抑制芽孢的萌发；当牛磺胆酸盐较多而其他胆酸盐较少时，CD芽孢便会萌发并繁殖[28]；当牛磺胆酸盐较少而其他胆酸盐较多时，CD芽孢则会受到抑制不能萌发[29]。抗生素可杀灭部分将牛磺胆酸盐分解为次级胆酸盐的细菌，次级胆酸盐水平降低则牛磺胆酸盐水平相对升高，促使CD大量萌发，从而继发CDI[30]。

一项关于127例院内感染CDI的研究显示，和不应用抗生素治疗的患者相比，应用抗生素治疗的患者院内CDI发病率高2.41倍〔95%CI(1.41,4.13)〕，且发病风险随着用药时间延长而增加，即使是短期应用抗生素其患CDI的风险也增加[31]。另外一项回顾性队列研究显示，应用PPI的患者如同时应用抗生素，则其继发CDI的风险是不应用PPI的2.00倍〔95%CI(1.52，3.23)〕[32]。

对于CDI的治疗，除了甲硝唑和万古霉素外，近年来益生菌在肠道菌群失调相关疾病的治疗中应用越来越多，布拉德酵母菌和万古霉素联合治疗伪膜性肠炎时，CD产生的毒素作用于肠壁细胞产生核因子κB(NF-κB)，进而通过转录产生白介素8(IL-8)等炎性因子招募中性粒细胞，引起局部炎性反应，布拉德酵母菌可通过抑制这个过程中NF-κB的产生以及后续IL-8对中性粒细胞的招募作用起到拮抗CD产生炎性反应的作用[33]。

表1 14例Hp根除后继发CDI感染患者的临床资料

注：-为无此项数据；a发病时间为从Hp根除用药开始至出现CDI临床表现的时间；b临床表现为Hp根除后出现的类似CDI的临床表现；c粪便毒素检测为粪便中难辨梭状芽孢杆菌毒素的阳性情况

综上所述，本文整理了近30年来Hp根除后继发CDI的病例资料，但由于目前相关文献较少，且研究存在一定的局限性，导致医生对Hp伪膜性肠炎的认识不足，鉴于目前伪膜性肠炎发病风险有增加的趋势，笔者推荐在Hp根除治疗过程中注意辨别继发CDI的早期临床表现，以便及时治疗。

作者贡献：闫秀娥进行文章的构思与设计，文章的可行性分析，论文的质量控制和审校，对文章整体负责并参与资料的收集、整理；陶河清进行文献/资料的收集、整理，撰写论文。

本文无利益冲突。

[1]NIH Consensus Conference.Helicobacter pylori in peptic ulcer disease.NIH consensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease[J].JAMA,1994,272(1):65-69.

[2] 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华消化杂志,2012,32(10):655-661.DOI:10.1111/1751-2980.12034.

[3]SUGANO K,TACK J,KUIPERS E J,et al.Kyoto global consensus reports on Helicobacter pylori gastritis[J].Gut,2015,64(9):1353-1367.

[4]TRIFAN A,I GIRLEANU,C COJOCARIU C,et al.Pseudome-

mbranous colitis associated with a triple therapy for Helicobacter pylori eradication[J].World J Gastroenterol,2013,19(42):7476-7479.DOI:10.3748/wjg.v19.i42.7476.

[5]HARSCH I A,HAHN E G,KONTUREK P C.Pseudomembranous colitis after eradication of Helicobacter pylori infection with a triple therapy[J].Med Sci Monit,2001,7(4):751-754.

[6]SATO S,CHINDA D,YAMAI K,et al.A case of severe pseudom-

embranous colitis diagnosed by colonoscopy after Helicobacter pylori eradication[J].Clin J Gastroenterol,2014,7(3):247-250.DOI:10.1007/s12328-014-0490-6.

[7]ARCHIMANDRITIS A,SOUYIOULTZIS S,KATSORIDA M,et al.Clostridium difficile colitis associated with a ′triple′ regimen,containing clarithromycin and metronidazole,to eradicate Helicobacter pylori[J].J Intern Med,1998,243(3):251-253.

[8]RAI R,RAI S.Pseudomembranous colitis requiring surgical intervention following triple therapy for Helicobacter pylori eradication[J].ANZ J Surg,2002,72(12):917-919.

[9]JI W Y,JIN-HYEOK H,JIN W K,et al.A case of Clostridium difficile-associated colitis after Helicobacter pylori eradication[J].Korean J Med,2005,69(3):763-766.

[10]KUBO N,KOCHI S,ARIYAMA I,et al.Pseudomembranous colitis after Helicobacter pylori eradication therapy[J].Kansenshogaku Zasshi,2006,80(1):51-55.

[11]TEARE J P,BOOTH J C,BROWN J L,et al.Pseudomembranous colitis following clarithromycin therapy[J].Eur J Gatstrenterol Hepatol,1995,7(3):275-277.

[12]ROSEVEARE C D,VAN HEEL D A,ARTHUR M J,et al.Helicobacter pylori:beware "blind" eradication! [J].Gut,1998,42(5):757.

[13]司要然,刘揆亮,王亚丹,等.根除幽门螺杆菌治疗诱发伪膜性肠炎1例报道[J].临床药物治疗杂志,2016,14(2):72-73.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2016.02.019.

[14]LAU C F,HUI P K,FUNG T T,et al.Pseudomembranous colitis without diarrhoea following Helicobacter pylori eradication therapy[J].Hosp Med,2001,62(7):431-433.

[15]NAWAZ A,MOHAMMED I,AHSAN K,et al.Clostridium difficile colitis asociated with treatment of Helicobacter pylori infection[J].Am J Gastroenterol,1998,93(7):1175-1176.

[16]KWON S B,LEE K L,KIM J S,et al.Antibiotics-associated diarrhea and other gastrointestinal abnormal responses regarding Helicobacter pylori eradication[J].Korean J Gastroenterol,2010,56(4):229-235.

[17]BARLETTA J F,SCLAR D A.Proton pump inhibitors increase the risk for hospital-acquired Clostridium difficile infection in critically ill patients[J].Crit Care,2014,6(18):714.DOI:10.1186/s13054-014-0714-7.

[18]JANARTHANAN S,DITAH I,ADLER D G,et al.Clostridium difficile-associated diarrhea and proton pump inhibitor therapy:a meta-analysis[J].Am J Gastroenterol,2012,107(7):1001-1010.DOI:10.1038/ajg.2012.179.

[19]HUNG Y P,KO W C,CHOU P H,et al.Proton-Pump Inhibitor exposure aggravates Clostridium difficile-associated colitis:evidence from a mouse model[J].J Infect Dis,2015,212(4):654-663.DOI:10.1093/infdis/jiv184.

[20]JACKSON M A,GOODRICH J K,MAXAN M E,et al.Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota[J].Gut,2016,65(5):749-756.

[21]CHANG J Y,ANTONOPOULOS D A,KALRA A,et al.Decreased diversity of the fecal microbiome in recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea[J].J Infect Dis,2008,197(3):435-438.DOI:10.1086/525047.

[22]CLOONEY A G,BERNSTEIN C N,LESLIE W D,et al.A comparison of the gut microbiome between long-term users and non-users of proton pump inhibitors[J].Aliment Pharmacol Ther,2016,43(9):974-984.DOI:10.1111/apt.13568.

[23]STEWART D B,HEGARTY J P.Correlation between virulence gene expression and proton pump inhibitors and ambient pH in Clostridium difficile:results of an in vitro study[J].J Med Microbiol,2013,62(Pt 10):1517-1523.DOI:10.1099/jmm.0.059709-0.

[24]BRITTON R A,YOUNG V B.Interaction between the intestinal microbiota and host in Clostridium difficile colonization resistance[J].Trends Microbiol,2012,20(7):313-319.DOI:10.1016/j.tim.2012.04.001.

[25]REA M C,SIT C S,CLAYTON E,et al.Thuricin CD,a posttranslationally modified bacteriocin with a narrow spectrum of activity against Clostridium difficile[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2010,107(20):9352-9357.DOI:10.1073/pnas.0913554107.

[26]BRANDT L J.American Journal of Gastroenterology Lecture:Intestinal microbiota and the role of fecal microbiota transplant (FMT) in treatment of C.difficile infection[J].Am J Gastroenterol,2013,108(2):177-185.DOI:10.1038/ajg.2012.450.

[27]HOWERTON A,RAMIREZ N,ABEL-SANTOS E.Mapping interactions between germinants and Clostridium difficile spores[J].J Bacteriol,2011,193(1):274-282.DOI:10.1128/JB.00980-10.

[28]SORG J A,SONENSHEIN A L.Bile salts and glycine as cogerminants for Clostridium difficile spores[J].J Bacteriol,2008,190(7):2505-2512.DOI:10.1128/JB.01765-07.

[29]SAYIN S I,WAHLSTROM A,FELIN J,et al.Gut microbiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid,a naturally occurring FXR antagonist[J].Cell Metab,2013,17(2):225-235.DOI:10.1016/j.cmet.2013.01.003.

[30]THERIOT C M,BOWMAN A A,YOUNG V B.Antibiotic-induced alterations of the gut microbiota alter secondary bile acid production and allow for Clostridium difficile spore germination and outgrowth in the large intestine[J].mSphere,2016,1(1).pii:e00045-15.DOI:10.1128/mSphere.00045-15.

[31]BROWN K A,FISMAN D N,MOINEDDIN R,et al.The magnitude and duration of Clostridium difficile infection risk associated with antibiotic therapy:a hospital cohort study[J].PLoS One,2014,9(8):e105454.DOI:10.1371/journal.pone.0105454.

[32]GORDON D,YOUNG L R,REDDY R,et al.Incidence of Clostridium difficile infection in patients receiving high-risk antibiotics with or without a proton pump inhibitor[J].J Hosp Infect,2016,92(2):173-177.DOI:10.1016/j.jhin.2015.10.009.

[33]FITZPATRICK L R.Probiotics for the treatment of Clostridium difficile associated disease[J].World J Gastroint Pathophysiol,2013,4(3):47-52.DOI:10.4291/wjgp.v4.i3.47.

(本文编辑：毛亚敏)

ClostridiumDifficileInfectionAssociatedwithHelicobacterPyloriEradication:aCaseReportandLiteratureReview

TAOHe-qing，YANXiu-e*

GastroenterologyDepartment，PekingUniversityThirdHospital，Beijing100191，China

*Correspondingauthor:YANXiu-e，Associatechiefphysician；E-mail:pskyq@163.com

Clostridium difficile infection(CDI) is one serious complication associated with Helicobacter pylori eradication clinically characterized by changes in stool frequency and consistency and even pseudomembranous colitis when it is severe.However,this is not being well understood by many doctors.We reported a case of secondary CDI following the Helicobacter pylori eradication therapy,and reviewed some articles in which the manifestations and possible mechanism of CDI secondary to the Helicobacter pylori eradication therapy were reported,in order to raise doctors′ vigilance to this disease.

Helicobacter pylori；Bacillaceae infections

R 377

D

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.051

2017-04-16；

2017-08-17)

100191北京市，北京大学第三医院消化科

*通信作者：闫秀娥，副主任医师；E-mail:pskyq@163.com