外阴-阴道-牙龈综合征临床研究

杨敏 刘琬 于洁 鲍迎秋 傅裕 高小曼 常建民

100730北京医院皮肤科 国家老年医学中心（杨敏、刘琬、鲍迎秋、傅裕、高小曼、常建民）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科（于洁）

外阴-阴道-牙龈综合征临床研究

杨敏 刘琬 于洁 鲍迎秋 傅裕 高小曼 常建民

100730北京医院皮肤科 国家老年医学中心（杨敏、刘琬、鲍迎秋、傅裕、高小曼、常建民）；中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院妇产科（于洁）

目的探讨外阴-阴道-牙龈综合征（VVGS）的临床特征及治疗策略。方法收集11例VVGS患者的临床资料并进行分析。结果11例VVGS确诊时的平均年龄和中位年龄均为46岁，平均病程4年。疼痛糜烂性红斑位于阴道前庭7例，齿龈10例，双侧颊黏膜5例；性交疼痛8例；阴道溢血4例。7例应用小剂量甲泼尼龙联合羟氯喹或秋水仙碱，4例仅口服羟氯喹，11例患者均外用0.1%他克莫司软膏，8例获痊愈或显效，未见明显不良反应。结论VVGS多见于中年女性，痛性红斑好发于阴道前庭和齿龈，性交疼痛常见。甲泼尼龙联合羟氯喹片及单独应用羟氯喹治疗轻症患者疗效好。0.1%他克莫司软膏可作为局部维持治疗的药物之一。

外阴疾病；扁平苔藓；黏膜；治疗结果；综合征，外阴-阴道-牙龈

外阴-阴道-牙龈综合征（vulvovaginal-gingival syndrome，VVGS或 vulvovaginal-gingival lichen planus，VVG-LP）属黏膜扁平苔藓的一种少见亚型，累及多部位黏膜，病程慢性，反复发作，预后较其他类型的扁平苔藓差。Pelisse等［1］于1982年首次报道本病，故又称Hewitt-Pelisse综合征。本病主要表现为外阴阴道及口腔黏膜（牙龈多见）的慢性炎症性红斑和糜烂，部分患者终末期出现外阴结构破坏、阴道狭窄和口腔黏膜纤维化。早期恰当治疗可缓解症状并阻止瘢痕形成［2］，但严重病例治疗棘手。为进一步掌握本病的临床表现和治疗方法，我们从2014年2月至2016年6月共收集了11例在北京医院皮肤科外阴专病门诊就诊的VVGS患者的临床资料，现报道如下。

临床资料

1.一般资料：11例VVGS患者确诊时年龄33～69岁，平均年龄和中位年龄均为46岁；病程1～10年，平均4年。11例患者初潮年龄13～17岁，平均年龄15岁。4例绝经女性的绝经年龄分别为37岁（子宫卵巢摘除术后）、46岁、49岁和50岁，其中3例为绝经后发病。在VVGS发病前所患的妇科疾病包括阴道炎2例、宫颈糜烂4例、子宫肌瘤1例。另外，4例有妇产科手术史，4例曾行3次以上人工流产。1例诉月经期皮损加重，1例伴月经紊乱。

2.病史及首诊时的临床表现：11例患者外阴皮疹初为水肿性红斑或多发小丘疹，伴瘙痒或烧灼不适感。大部分患者按“湿疹”治疗有一定疗效，但停药后会很快复发；少数皮损可自行缓解。随病程延长，皮损范围逐渐扩大，色变鲜红，表面出现糜烂，疼痛显著。11例患者的阴道症状与外阴皮疹几乎同时或随后发生。主要表现为性交疼痛和阴道出血。多数患者按细菌性阴道炎治疗无效。口腔黏膜初发损害为上下牙龈和（或）双侧颊黏膜的红肿和糜烂，入口温度高或辛辣等刺激性饮食糜烂处痛感明显。按口腔溃疡对症治疗病情时好时坏。11例患者口腔损害先于外阴阴道损害出现的有4例，外阴阴道损害先于口腔损害出现的为4例，间隔1～3年不等；口腔与外阴阴道损害同时发生3例。外阴和阴道损害几乎同时发生的有6例。

11例患者来我科首诊时，外阴、阴道和口腔黏膜均有不同程度受累。外阴损害均出现疼痛及烧灼感，其中2例同时伴瘙痒。皮肤科检查见糜烂性红斑位于小阴唇内侧的阴道前庭7例（图1）、阴道口4例、唇间沟2例。阴道症状包括：性交疼痛8例、阴道出血4例、因瘢痕形成，阴道、尿道狭窄造成性交困难3例，排尿困难2例。口腔黏膜分别出现红肿、糜烂或溃疡性改变，且伴局部触痛、烧灼感和刷牙易出血等症状，损害位于齿龈10例（图2）、双侧颊黏膜5例、舌黏膜1例及其他部位2例。上述患者头皮、指（趾）甲均未见扁平苔藓损害。

3.其他表现：3例就诊时伴发或既往曾发生皮肤扁平苔藓损害，分别位于腹股沟、双小腿和躯干部位。伴寻常性银屑病1例、骨质疏松1例、抑郁症1例、听力下降3例，均无性激素类药物如避孕药等的服用史及类似疾病的家族史。

实验室及组织病理检查

1.阴道镜检查：11例患者的阴道镜均显示阴道红斑、糜烂或出血。见图3。

2.组织病理学检查：11例患者的活检标本均取自外阴损害。组织学特征皆符合扁平苔藓，共同表现为表皮轻度角化过度和棘层肥厚，基底层液化变性，真皮浅层毛细血管增生、扩张，淋巴细胞呈致密的带状浸润。其中8例有表皮下裂隙；5例表皮出现散在的角化不良细胞；7例表皮下层可见较多单个核细胞浸润。见图4，5。诊断为VVGS。

3.VVGS诊断标准：外阴、阴道和口腔黏膜均具有红斑糜烂等扁平苔藓的临床表现，且至少1个部位的受累黏膜活检标本符合扁平苔藓的组织病理学特征［2］。本文11例患者的临床和病理学表现均满足以上标准。

治 疗

1.疗效判定标准：分别于系统治疗第12周或20周对患者进行疗效评价，分为痊愈、显效、有效和无效4级标准。痊愈：外阴、阴道和口腔黏膜的症状和损害完全消失；显效：损害消退＞70%，症状明显减轻或消失；有效：损害消退20%～70%，症状减轻；无效：损害消退＜20%或面积扩大，症状同前或加剧。

2.系统治疗：11例中7例患者首诊时口服甲泼尼龙每日12～24 mg（0.2～0.4 mg/kg），分1～2次口服，并联合羟氯喹0.2 g，每日2次，2周后6例患者的自觉症状减轻，4～8周后口腔、外阴和阴道黏膜的症状和损害均明显好转，遂将上述口服药逐渐减量（每2～4周减少4 mg），直至甲泼尼龙4 mg每日1次维持2周；羟氯喹0.1 g每日1次维持4周，待症状体征大部分或完全消失即治疗12周或20周后停服。7例仅1例出现治疗抵抗，改用甲泼尼龙8 mg每日顿服，联合秋水仙碱0.5 mg，每日2次口服，4周后病情改善，甲泼尼龙减至4 mg，秋水仙碱减至0.5 mg每日1次继续4周后，秋水仙碱再减量至0.5 mg隔日1次，该患者于治疗12周后痊愈。另4例患者病情较轻或拒绝使用糖皮质激素，仅予羟氯喹0.2 g，每日2次，3～4周后，3例患者口腔症状改善显著，外阴阴道黏膜损害1例明显好转，另2例部分好转，20周后该3例患者达有效或痊愈。1例无效患者予口服吗替麦考酚酯胶囊1 g，每日2次，服用3～4周后症状和体征开始改善，目前仍在随访中。系统治疗过程中仅1例患者口服甲泼尼龙3 d后出现亢奋失眠现象，减量后不良反应很快减轻。11例VVGS患者均无严重不良反应发生。

图1 患者阴道前庭对称的糜烂性红斑，边界清楚

图2 患者齿龈黏膜肿胀糜烂性红斑，龈沟变浅

图3 阴道镜显示，患者宫颈红斑、糜烂和出血

图4 外阴皮损组织病理 表皮散在角化不良细胞，下层可见较多单个核细胞浸润，基底细胞液化变性。真皮浅层淋巴细胞呈致密的带状浸润，毛细血管增生、扩张（HE×150）

图5 外阴皮损组织病理 表皮角化过度，颗粒层楔形增厚，棘层肥厚，基底层灶状液化，真皮浅层致密的单个核细胞带状浸润（HE×150）

3.局部治疗：11例患者首选联合0.1%他克莫司软膏每日外用2次，4周后，6例的主观症状基本消失，红斑明显缩小、变浅；3例症状和体征部分缓解；2例疗效不明显。另有3例局部出现烧灼感，改用3%硼酸洗液冷湿敷后外用丙酸氟替卡松乳膏，1周后上述刺激症状均减轻或消失。

4.总体疗效和随访：11例患者在治疗12～20周后的结果评价为：痊愈7例，显效1例，有效2例，无效1例。应用甲泼尼龙联合羟氯喹的7例痊愈5例，显效1例，无效1例，无效者将羟氯喹换成秋水仙碱后获痊愈。单独应用羟氯喹的4例痊愈1例，有效2例，无效1例。局部外用0.1%他克莫司软膏后9例患者的症状均有不同程度的缓解。以上8例痊愈和显效患者嘱每周2次外用0.1%他克莫司软膏于患处维持治疗，随访3～6个月疾病无复发。2例有效患者仍予口服羟氯喹0.2 g，每日1次，同时继续外用0.1%他克莫司软膏每日2次，病情缓慢改善中。1例无效患者给予吗替麦考酚酯胶囊口服，每日2次，每次1 g，3～4周后患者的症状和体征有所好转。

讨 论

VVGS是一种独特而严重的黏膜糜烂型扁平苔藓。该病病因不清，一项40例的研究显示该病有一定的遗传易感性：80%的VVGS患者携带HLADQB1*0201等位基因［2］。另一方面，本病常与其他一些自身免疫病如斑秃、白癜风、银屑病（25%）、自身免疫性甲状腺炎、乳糜泻和Good综合征合并发生［2-4］，提示自身免疫机制在发病中的重要作用。本文病例未发现有任何阳性家族史、以及与免疫系统、女性生殖系统疾患存在关联的VVGS患者。

国外报道VVGS患者的平均发病年龄为50岁［2］，本研究患者的发病年龄较轻，平均年龄和中位年龄均为46岁，与国内3篇个案报道的发病年龄相似（均 ＜50岁）［5-7］。本病的主要损害为：①外阴：好发小阴唇的阴道前庭，早期为边界不清的淡红斑，渐发展成边界清晰、分布对称的糜烂性鲜红斑。终末期可出现阴唇融合粘连和瘢痕性硬化；②阴道：首发症状为性交疼痛和性交后出血，可伴阴道浆液脓性分泌物。晚期发生的阴道、尿道粘连和狭窄可导致性交、排尿困难［2］。阴道镜检查见天鹅绒般的红斑糜烂或光滑的鲜红斑，质脆，轻触即出血；③口腔：齿龈最常见，红斑呈带状，局限或广泛地分布于齿龈的游离缘及附着缘，因上皮剥脱而呈糜烂外观，局部肿胀使前庭的龈沟变浅，触痛明显，刷牙易出血。双侧颊黏膜亦常受累，偶见于舌、硬腭、唇及口底黏膜等部位［4，8］。口腔瘢痕性损害少见，常为垂直穿行于颊黏膜的纤维条索，造成张口受限。本文患者糜烂性红斑主要见于齿龈，而发生于双侧颊黏膜的比例高于既往报道［2］。口腔损害未见瘢痕形成。以上口腔、外阴和阴道损害可先后或同时发生。VVGS患者常合并皮肤和指（趾）甲的扁平苔藓改变，本文3例就诊时伴发或既往曾发生皮肤扁平苔藓损害。指（趾）甲未见扁平苔藓损害。本研究患者的组织病理学均表现扁平苔藓的特征性改变即基底层液化变性，真皮浅层淋巴细胞呈致密的带状浸润，毛细血管增生和显著扩张。另有5例标本表皮出现散在角化不良细胞；7例标本表皮下层可见较多单个核细胞浸润。

本病治疗较困难，尚无公认的、循证医学的治疗策略。疾病早期一线治疗通常局部外用强效或超强效糖皮质激素制剂如氯倍他索，总体疗效满意［9］。另有报道，应用0.1%他克莫司软膏成功治疗1例顽固的扁平苔藓［10］。本文11例由于各种原因局部治疗均首选0.1%他克莫司软膏，大部分患者显著缓解了症状且不良反应轻微，但需长期监测皮肤肿瘤的发生［11］。国外文献报道，治疗本病的系统药物包括糖皮质激素、硫唑嘌呤、维A酸类、氨苯砜、沙利度胺、环孢菌素、吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤等，可单独或联合应用［2］。Ho等［12］应用阿达木单抗成功治疗1例顽固性VVGS，治疗12周后症状完全缓解，无不良反应发生。我们的病例无论用小剂量甲泼尼龙联合羟氯喹或秋水仙碱还是单一口服羟氯喹治疗轻症患者皆取得良好疗效。我们认为，与其他免疫抑制剂相比，羟氯喹和秋水仙碱的不良反应相对较小，与糖皮质激素联合治疗可提高疗效并减少激素用量。

自Pelisse首次描述本病至今国内外少有大样本的临床研究［2］。其实，VVGS并非罕见，造成漏诊或漏报的原因可能为以下两方面：一是对该病认识不足，皮肤科、口腔科及妇产科医师未及时将不同部位的症状和体征联系起来［8］；其次由于VVGS病初往往只累及一两种黏膜（如口腔、外阴），约2年才逐渐显露出多处黏膜受累的典型表现［13］。最近一项调查亦显示VVGS在扁平苔藓中的发病率为12.7%（16/126）［14］。由此看来，临床医生如遇到具有慢性病程的、外阴、阴道或口腔黏膜出现红斑糜烂的患者，应综合症状和体征及组织病理检查尽早确立VVGS的诊断，并进行及时治疗。

［1］Pelisse M,Leibowitch M,Sedel D,et al.A new vulvovaginogingival syndrome.Plurimucous erosive lichen planus［J］.Ann Dermatol Venereol,1982,109（9）:797-798.

［2］Setterfield JF,Neill S,Shirlaw PJ,et al.The vulvovaginal gingival syndrome:a severe subgroup of lichen planus with characteristic clinical features and a novel association with the class II HLA DQB1*0201 allele［J］.J Am Acad Dermatol,2006,55（1）:98-113.DOI:10.1016/j.jaad.2005.12.006.

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Clinical analysis of 11 cases of vulvovaginal-gingival syndrome

Yang Min,Liu Wan,Yu Jie,Bao Yingqiu,Fu Yu,Gao Xiaoman,Chang Jianmin
Department of Dermatology,Beijing Hospital,National Center of Gerontology,Beijing 100730,China（Yang M,Liu W,Bao YQ,Fu Y,Gao XM,Chang JM）;Department of Gynaecology and Obstetrics,Peking Union Medical College Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Beijing 100730,China（Yu J）

Chang Jianmin,Email:changjm0417@126.com

ObjectiveTo investigate clinical features and therapeutic protocols of vulvovaginalgingival syndrome（VVGS）.MethodsClinical data were collected from 11 female patients with VVGS and analyzed.ResultsAmong the 11 patients,the mean and median ages at a definite diagnosis of VVGS were both 46 years,and the average disease duration was 4 years.Painful erosive erythema was found on the vaginal vestibule in 7 patients,on the gingiva in 10,as well as on the bilateral buccal mucosa in 5.Additionally,8 and 4 patients reported dyspareunia and vaginal hemorrhage,respectively.Seven patients were treated with low-dose oral methylprednisolone combined with hydroxychloroquine or colchicine,and the other 4 were treated with oral hydroxychloroquine alone.Furthermore,all of the 11 patients applied topical tacrolimus 0.1%ointment.Finally,8 patients were cured or markedly improved.No obvious adverse reactions were observed in any of the patients.ConclusionsVVGS mostly occurs in middle-aged women,with the vaginal vestibule and gingiva as predilection sites of painful erythema and dyspareunia as common symptoms.Patients have good responses to methylprednisolone combined with hydroxychloroquine,and hydroxychloroquine alone also shows good efficacy in patients with mild VVGS.Tacrolimus 0.1%ointment can be one of drugs for topical maintenance treatment of VVGS.

Vulvar diseases;Lichen planus;Mucous membrane;Treatment outcome;Vulvovaginalgingival syndrome

常建民，Email：changjm0417@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2017.05.009

2016-09-20）

（本文编辑：吴晓初）