局部晚期喉癌患者术后放疗时间对预后的影响及多因素分析

郭立兵 鄢 文 林俞丞 胡伟汉

1.广东省第二人民医院肿瘤科，广东广州 510317；2.中山大学肿瘤防治中心放疗科，广东广州 510060

局部晚期喉癌患者术后放疗时间对预后的影响及多因素分析

郭立兵1鄢 文1林俞丞1胡伟汉2▲

1.广东省第二人民医院肿瘤科，广东广州 510317；2.中山大学肿瘤防治中心放疗科，广东广州 510060

目的分析影响接受手术+术后辅助放疗的局部晚期喉癌患者预后的因素并评估放疗时间因素对总生存时间的影响。方法回顾性分析2003年1月～2013年12月在中山大学肿瘤防治中心和广东省第二人民医院接受手术+辅助放疗的105例晚期喉癌患者的临床病理资料。总生存率采Kaplan-Meier和Logrank法检验组间差异，采用Cox比例多因素分析风险模型。结果全组中随访期在3﹑5和10年总生存率分别为68.6%﹑56.9%和47.7%。单因素分析显示N分期（P=0.001）﹑切缘（P=0.007）和肿瘤局部处理情况（P=0.008）对患者预后的影响有统计学意义，颈部淋巴结清扫情况（P=0.087）﹑放疗中断时间（P=0.063）对患者预后的影响接近有统计学意义。多因素分析显示N分期（P=0.004）和切缘（P=0.002）是影响患者预后的独立因素。结论N分期和切缘是影响患者总生存时间的独立预后因素。保证放疗如期完成是改善这部分患者预后的有效方法。

喉癌；手术；术后放疗；预后因素；时间因素

头颈部恶性肿瘤（head and neck malignant tumor）是世界范围内第6大常见的恶性肿瘤，位列肿瘤相关死因的第8位[1-2]。每年新增发病例数约65万左右，占所有新增发病肿瘤的6%，死亡人数大约每年35万[3]。其中20%发病在喉部。局部晚期喉癌主要治疗采用行根治性手术加行辅助放疗和（或）辅助化疗。目前，学者们普遍认为术后放疗能有效的治疗手术后微小残留灶所致的肿瘤复发[4]。除直接与肿瘤或外科术后病理标本相关的因素外，放疗相关因素同样影响患者治疗预后，其主要包括放疗设备﹑放疗剂量和手术到放疗开始的时间间隔（TSPRT）﹑总放疗时间和放疗中断时间等。由时间因素对术后放疗患者预后影响的综合性研究，需考虑肿瘤相关因素和其他治疗相关因素，并由大量的样本量通过前瞻性临床试验来完成。由于伦理的原因，其延长放疗时间不允许纳入前瞻性研究。另一方面，在临床工作中，延长治疗时间有时是不可避免的。因此，我们利用回顾性资料分析不同治疗时间因素对患者预后的影响，并分析肿瘤相关因素及治疗相关因素对术后放疗患者总生存期的影响。

1 资料与方法

1.1 病研究对象和纳入标准

2003年1 月～2013年12月中山大学肿瘤防治中心和广东省第二人民医院收治的105例以手术治疗为首次治疗方式的局部晚期喉癌，全部病例均经我院病理科确诊为局部晚期喉癌。本组纳入标准为[5]：（1）按2002年UICC喉癌TNM分期标准，所有病例均为III ～ IV期患者，不包括有远地转移者，首次治疗方式均为手术治疗；（2）所有病例均由术前活检﹑影像学检查（主要为喉部增强CT）结合术中探查及术后病理分期来确定原发灶的范围及转移情况；（3）所有病例临床资料完整，且随访期均超过36个月。

1.2 临床资料

本组晚期喉癌患者共 105 例，其中男94例，女11例；年龄23～74岁，中位年龄61岁。根据国际抗癌联盟（UICC）2002分期标准喉癌临床分期重新分期：T3（72 例）﹑T4（33 例）；N0（58 例）﹑N1（22例）﹑N2（22例）和N3（3例）；Ⅲ期（56例）和Ⅳ期（49例）。病理类型：高分化鳞癌34例﹑中分化鳞癌52例和低分化鳞癌19例。解剖部位：声门型41例﹑声门上型61例和声门下型3例。

1.3 治疗方式

在105例患者中，全喉切除术有50例﹑喉部分切除术有51例和行颈清扫有4例。其中65例患者分别实施单侧或双侧颈淋巴结清扫手术。术后放疗的指证：（1）肉眼或显微镜下的切缘呈阳性；（2）术后病理证实多个阳性淋巴结或转移淋巴结有包膜外侵犯；（3）病理证实原发肿瘤为T3～T4；（4）患者一般情况良好且无远处转移才进行放疗。全组放射治疗主要采用Co60﹑6 ～ 8MVX线及6 ～12Mev电子线。照射方式主要采取双侧对穿野和根据淋巴结侵犯范围颈部淋巴结采用部分或（全部）颈淋巴结照射。外照射脊髓DT至40Gy后避开脊髓，后颈部采用电子线照射。照射剂量DT：38-70Gy（中位剂量60Gy）；另外44例患者接受颈部淋巴结照射，照射剂量DT：38～70Gy（中位剂量 56Gy）。

1.4 随访情况

随访信息采用电话随访及门诊复查资料。随访时间自放疗结束日开始计算（截止至2016年1月29日），中位随访期50个月（3～203个月），失访患者3例，随访率达97.1%。

1.5 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件，生存分析用Kaplan-Meier法，组间比较用Log-rank检验，多因素分析采用Cox比例风险模型，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 生存情况

全组患者3，5和10年总生存率分别为68.6%﹑56.9%和47.7%（图1）。Ⅲ期3年总生存率为78.6%﹑5年总生存率为65.9%，10年总生存率为52.6%；IV期3年总生存率为57.1%，5年总生存率为46.9%，10年总生存率为43.7%。

图1 全组患者生存曲线

2.2 单因素分析结果

对105例患者的基本信息（性别﹑年龄﹑分化程度和解剖部位）﹑临床分期（T分期和N分期）﹑手术相关信息（切缘和手术方式）和放疗信息（设备﹑剂量和放疗相关时间因素）等作单因素分析。结果显示：N分期（P=0.001）﹑切缘（P=0.007）和肿瘤局部处理（P=0.008）对预后的影响具有统计学意义（P＜0.05），颈部淋巴结清扫（P=0.087）和放疗中断时间（P=0.063）对预后的影响具有统计学意义（P＜ 0.05）。见表 1，图 2。

2.3 多因素分析结果

采用单因素分析5个P＜0.1的变量引入COX回归模型方程与总生存的关系，结果显示：N分期（P=0.004）和切缘（P=0.002）对预后的影响有统计学意义（P＜0.05），放疗中断时间（P=0.066）对预后的影响具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 105例喉癌患者预后单因素分析结果（总生存率%）

图2 Kaplan-Meier生存曲线：（A）根据N分期；（B）根据手术切缘；（C）根据肿瘤局部处理情况；（D）根据颈部淋巴结处理情况；（E）根据放疗中断时间

表2 105例喉癌患者预后因素的COX回归模型

3 讨论

喉癌（laryngeal carcinoma）是耳鼻喷喉头颈外科临床上常见恶性肿瘤之一，发病率在头颈部恶性肿瘤中列居第二位，每年新增发病例数占全世界所有恶性肿瘤新发病例0.8%[6]。喉癌治疗手段主要有手术﹑放疗﹑化疗和生物靶向治疗。其中手术由单纯全喉切除发展到保留或恢复喉功能的各种类型的部分喉切除术和经口微创手术；而喉癌的放疗也从常规技术发展到精确放疗技术及调强适形放疗技术。上述新技术的发展及运用已对提高喉癌患者的生存率及生活质量起到积极作用，然而对喉癌最佳治疗方式的选择仍是困扰临床医生的问题，也是临床医生关注和争议的问题。

（1）总生存率方面研究：目前，研究报道[7-8]放﹑化疗疗效与根治性手术相近，对局部晚期（T3﹑T4期）喉癌主要采取手术加术后放疗为主的综合治疗。本研究组中患者在3﹑5和10年的总生存率分别为68.6%﹑56.9%和47.7%，与国外报道一致[9]。其中喉癌患者在5年Ⅲ期的总生存率为65.9%，Ⅳ期总生存率为46.9%，声门型喉癌的总生存率为68.3%，声门上型喉癌的总生存率为49.0%。声门型喉癌的预后优于声门上型喉癌，其与声门上型喉癌较高的复发率和淋巴结转移率可能有关。

（2）颈部淋巴结转移方面研究：Hirabayashi H等[10]研究报道局部晚期声门上型喉癌的隐匿淋巴结转移率约为20%～30%，声门型喉癌颈淋巴结转移率为11.6%～30.0%，但肿瘤侵入声门上型和声门下型结构后，颈淋巴结转移率明显升高。本研究组测得患者局部晚期声门型喉癌淋巴结转移率为21.9%，门上型喉癌淋巴结转移率为62.3%；N0﹑N1﹑N2和N3患者5年的总生存率分别为68.9%﹑49.6%﹑40.9%和0%。多因素分析结果：颈淋巴结转移阳性患者的N分期越晚预后越差，表明颈部淋巴结转移是影响本组喉癌预后的重要因素。

（3）阳性的切缘方面研究：阳性的切缘大致可分为肉眼残留﹑显微镜下残留和手术安全边界不足等。本研究组发现：与切缘阴性组5年的生存率（66%）相比，阳性组的生存率（42.2%）具有显著性差异（P=0.007）。单因素和多因素分析表明颈部淋巴结转移是影响本组喉癌预后的独立因素，完全切除肿瘤是极其重要，这与其他学者得出的结论一样[11-12]。

（4）加速超分割方面研究：本研究组通过单因素和多因素分析均表明放疗中断导致放疗时间延长与患者不良预后有关，差异接近有统计学意义（P＜0.05）。Sanguineti等[13]将患者随机分为常规治疗组（60Gy/6周）和连续加速超分割组（64Gy/5周），结果连续加速超分割组比常规治疗组局部区域的控制率提高6%。Ang等[14]随机将151例晚期头颈部肿瘤病人分为常规治疗组（63Gy/7周）和加速超分割组（63Gy/5周），加速超分割组比常规治疗组局部区域控制率提高15%。同时有学者建议[15]认为放疗总时间每延长1天，可以通过增加1Gy来补偿，但剂量的增加不以增加总的放疗时间为前提。

综上所述，就原发肿瘤治疗效果和和生活质量两方面因素综合考虑，N分期和切缘是影响患者总生存时间的独立预后因素，保证放疗如期完成是改善这部分患者预后的有效方法。

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Influence of postoperative radiotherapy time on prognosis in patients with locally advanced laryngeal cancer and multivariate analysis

GUO Libing1YAN Wen1LIN Yucheng1HU Weihan2
1. Department of Oncology, Guangdong No.2 People’s Hospital, Guangzhou 510317, China; 2. Department of Radiotherapy, Cancer Prevention Center of Zhongshan University, Guangzhou 510060, China

ObjectiveTo analyze the prognostic factors of locally advanced laryngeal cancer after surgery plus adjuvant radiotherapy, and to evaluate the effect of radiotherapy time on total survival time.MethodsThe clinical and pathological data of 105 patients with advanced laryngeal carcinoma who were treated with surgery and adjuvant radiotherapy at the cancer prevention and treatment center of Zhongshan University and Guangdong No.2 People’s Hospital from January 2003, December 2013 were analyzed retrospectively. The overall survival rate was examined by Kaplan-Meier and Log-rank methods, and the risk model was analyzed by Cox proportional multiple factor.ResultsThe overall survival rates at 3, 5 and 10 years were 68.6%, 56.9%, and 47.7%, respectively. Univariate analysis showed that N staging (P=0.001), margins of resection (P=0.007) and local tumor processing (P=0.008) had statistically significant effects on the prognosis of the patients. The effect of neck lymph node dissection (P=0.087) and radiation interruption time (P=0.063) on the prognosis of the patients was not statistically significant. Multivariate analysis showed that N stage (P=0.004) and incisal margin (P=0.002) were independent prognostic factors.ConclusionN staging and resection margins are independent prognostic factors affecting overall survival. Ensuring the completion of radiotherapy is an effective method to improve the prognosis of these patients.

Laryngeal cancer; Surgery; Postoperative radiotherapy; Prognostic factors; Time factors

R739.65

A

2095-0616（2017）19-31-04

▲通讯作者

2017-07-07）