不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病的疗效及对血清细胞因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响

李加林 唐毓启 胡志勇

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2017.21.025

不同剂量阿托伐他汀治疗冠心病的疗效及对血清细胞因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响

李加林 唐毓启 胡志勇

目的观察不同剂量阿托伐他汀对冠心病(CAD)的治疗效果，及对CAD患者血清细胞因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响。方法选择收治的CAD患者108例，随机分为观察组和对照组，每组54例。2组均进行CAD常规治疗。在常规治疗的基础上，观察组患者给予阿托伐他汀40 mg/d，对照组患者给予阿托伐他汀20 mg/d，2组治疗周期均为24周。比较2组临床疗效及治疗前后2组患者血清hs-CRP及细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平和颈动脉粥样硬化斑块变化的差异。结果观察组总有效率为94.4%明显高于对照组的79.6%(χ2=5.252，P<0.05)。治疗24周后，2组血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，且观察组较对照组下降幅度更大(P<0.05)。2组患者治疗24周后，双侧颈动脉内膜中层厚度(IMT)及斑块积分均较治疗前明显下降(P<0.05)，且观察组患者IMT及斑块积分较对照组明显更低(P<0.05)。结论阿托伐他汀能够明显降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，减轻斑块炎性反应；并能稳定、控制斑块，改善血管内皮功能；且剂量为40 mg/d的阿托伐他汀临床疗效优于20 mg/d。

冠心病；阿托伐他汀；细胞因子；动脉粥样硬化

冠心病(coronary artery disease，CAD)是临床常见的心血管疾病，其发生的主要原因为冠状动脉粥样硬化。现代研究认为，颈动脉粥样硬化与冠状动脉粥样硬化密切相关，其对CAD的临床诊断及预后评估均具有重要的参考价值，而颈动脉粥样硬化斑块的状态是反应全身动脉粥样硬化病变情况及CAD治疗效果的主要因素[1,2]。CAD也被认为是一种免疫炎症性疾病，细胞因子不仅参与该病发生发展的全过程，还与局部斑块稳定性直接相关[3]。他汀类是治疗CAD的常用药物，具有显著的降血脂作用，可保护心血管，缓解血脂异常引起的颈动脉粥样硬化。有研究表明，他汀类药物具有独立于降脂作用以外的其他心血管保护机制，如抗炎、抗氧化等，有利于稳定或逆转斑块，降低心血管事件的发生率[4]。本研究旨在分析不同剂量的阿托伐他汀对CAD患者的疗效差异，及对CAD患者血清细胞因子和颈动脉粥样硬化斑块的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2014年3月至2016年3月我院收治的CAD合并颈动脉粥样硬化患者108例，其中男61例，女47例；年龄45～72岁，平均年龄(55.0±7.5)岁。108例患者按随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组54例。观察组中，男29例，女25例；年龄45～72岁，平均年龄(55.2±7.2)岁；CAD类型：心绞痛30例，心肌梗死24例；血脂水平：总胆固醇(TC)(5.52±0.73)mmol/L，三酰甘油(TG)(2.17±0.48)mmol/L，低密度脂蛋白(LDL-C)(3.88±1.12)mmol/L，高密度脂蛋白(HDL-C)(1.37±0.41)mmol/L。对照组中，男32例，女22例；年龄46～71岁，平均年龄(54.9±7.8)岁；CAD类型：心绞痛28例，心肌梗死26例；血脂水平：TC(5.48±0.81)mmol/L，TG(2.20±0.52)mmol/L，LDL-C(3.85±1.09)mmol/L，HDL-C(1.36±0.44)mmol/L。2组性别比、年龄、CAD类型及治疗前血脂水平差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①患者入组后均行常规心电图检测，CAD诊断均符合中华人民共和国卫生部颁布的《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断标准》，并经冠状动脉造影证实为CAD[5]；②均经颈部血管超声检查显示存在动脉粥样硬化，且双侧颈动脉内膜中层厚度(IMT)增厚>1.1 mm；③入组前无他汀类药物使用史；④患者知情同意。

1.2.2 排除标准：①伴有严重肝肾功能不全者；②伴有严重感染者；③患有风湿性心脏病、心肌疾病、心力衰竭或凝血功能障碍者；④近期内使用过他汀类或其他降血脂药物治疗者；⑤他汀类药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组患者均进行常规对症治疗，包括降血压、降血糖、抗血小板、合理膳食(低盐、低脂、低蛋白)、纠正酸碱平衡紊乱及心律失常等。在常规治疗的基础上，观察组患者给予阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司)40 mg/d，口服；对照组患者给予阿托伐他汀钙片20 mg/d，口服；2组均治疗24周，观察2组临床疗效。

1.4 观察指标

1.4.1 血清指标检测:分别于治疗前后抽取2组患者空腹静脉血，离心收集血清，采用酶联免疫吸附(ELISA)法测定血清中的hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平。hs-CRP(C505749-0048)、IL-6(C505205)、IL-8(C505204-0048)及TNF-α(C505001-0048)ELISA检测试剂盒均购自生工生物工程(上海)股份有限公司。

1.4.2 颈动脉检查:采用Philips IU22 型彩色多普勒超声显像仪检查患者两侧颈动脉，探头频率8～12 MHz。受检者取仰卧位，双肩垫枕，头略向后仰伸展颈部，并偏向检查者对侧。由专人操作进行血管的纵向及横断面常规扫查，并测量双侧颈总动脉IMT(颈总动脉分叉处近端1.5 cm范围的内膜厚度)，测量三次并取其平均值作为最终IMT值。反复纵、横切面扫查患者双侧颈总动脉、颈总动脉分叉处、颈内动脉及椎动脉血管壁，观察是否有血管内膜增厚及粥样硬化斑块形成(0.9 mm≤IMT≤1.3 mm定义为内膜增厚，IMT>1.3 mm定义为斑块)，若有斑块形成，则记录斑块数量并测量其大小、厚度，对斑块进行评分。

1.5 评价标准 (1)斑块积分评价标准：采用华盛顿大学颈动脉粥样硬化斑块的超声分级标准[6]评估斑块范围级严重程度：0级为无斑块，记为0分；1级为单侧斑块且厚度≤2.0 mm，记为1分；2级为单侧斑块且厚度>2.0 mm，或双侧均有斑块且其中至少一侧斑块厚度≤2.0 mm，记为2分；3级为双侧斑块厚度均>2.0 mm，记为3 分。(2)临床疗效评价标准[7]：①显效：临床症状得到明显控制，1周内无心绞痛发作，心电图从平坦变为直立，ST回升段达0.15 mV以上，T波倒置变浅>50%；②有效：临床症状有所改善，心绞痛发作频率和程度均较治疗前缓解，心电图有一定的改善，ST-T段有所回升；③无效：临床症状未好转甚至恶化，心绞痛发作频率和程度均较治疗前无显著变化，心电图缺血情况无变化，甚至出现急性心肌梗死或猝死。

2 结果

2.1 2组患者疗效比较 观察组总有效率为94.4%明显高于对照组的79.6%，差异有统计学意义(χ2= 5.252，P<0.05)。见表1。

表1 2组患者疗效比较 n=54,例(%)

2.2 2组患者血清细胞因子水平比较 治疗前，2组患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组患者的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均较治疗前显著降低(P<0.05)，观察组患者治疗后的血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平均明显低于对照组治疗后(P<0.05)。见表2。

组别hs⁃CRP(mg/L)IL⁃6(ng/L)IL⁃8(μg/L)TNF⁃α(mg/ml)观察组 治疗前0．85±0．2777．60±18．221．87±0．112．57±0．26 治疗后0．23±0．06∗#24．15±9．48∗#0．32±0．06∗#1．08±0．09∗#对照组 治疗前0．84±0．2376．87±17．501．85±0．142．61±0．30 治疗后0．40±0．12∗33．71±11．62∗0．46±0．08∗1．31±0．14∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

2.3 2组患者IMT值及斑块积分比较 治疗前，2组患者的IMT值和斑块积分差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗24周后，2组患者的IMT值及斑块积分均较治疗前明显下降(P<0.05)；其中观察组患者治疗后的IMT值及斑块积分均较对照组患者治疗后更低(P<0.05)。见表3。

组别IMT(mm)斑块积分(分)观察组 治疗前1．34±0．282．13±0．46 治疗后0．97±0．15∗#1．04±0．13∗#对照组 治疗前1．35±0．312．11±0．51 治疗后1．12±0．23∗1．69±0．25∗

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

3 讨论

动脉粥样硬化是一个系统性、进展性病理过程，可发生于全身任何一处的血管，是各种心脑血管疾病的病理基础。CAD属于较常见的动脉粥样硬化性疾病，主要是由于冠状动脉血管发生粥样硬化病变而引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致心脏病，其在我国乃至全世界都具有较高的发病率，且发病逐渐趋于年轻化，严重危害人类健康[8]。因此，动脉粥样硬化的早期发现和及时治疗是预防CAD的重要措施。

动脉粥样硬化的形成与血脂代谢异常、机体炎性反应及血管内皮损伤均有关，其中炎症是动脉粥样硬化斑块最主要的特征，贯穿于斑块病理进程的始终[9]。因此，缓解或抑制炎症对于稳定斑块具有重要意义。阿托伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，更是我国临床医学降脂类处方量最大的药物，其除了具有明显的降血脂作用以外，还具有抗炎、抗血小板聚集、改善血管内皮、预防心肌损伤及抑制血栓形成等非调脂作用，且其抗炎作用是研究的热点[10-12]。研究表明，阿托伐他汀对CAD治疗效果明显，但不同剂量的阿托伐他汀对CAD患者动脉粥样硬化的改善程度不同[13-15]。

hs-CRP是常用的非特异性炎症标志物，能够敏感地反应机体炎症的活动状态。研究表明，各类型的CAD患者血清hs-CRP均呈高水平状态，其水平变化与动脉粥样硬化的发生、发展紧密联系，在预测斑块稳定性方面具有较高的敏感性[16]。IL-6、IL-8及TNF-α是典型的促炎性细胞因子，其水平升高可引起全身性炎性反应，造成血管内皮功能受损，促进凝血继而加速动脉粥样硬化形成[17]。本结果显示，应用阿托伐他汀治疗CAD合并颈动脉粥样硬化患者，其使用剂量无论是40 mg/d还是20 mg/d均对CAD有良好的疗效，但用药剂量为40 mg/d的CAD患者其疗效明显优于20 mg/d。进一步分析表明，阿托伐他汀能够明显降低CAD患者血清hs-CRP及细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，表明阿托伐他汀具有明显的减轻炎症的作用，可改善CAD患者血管中斑块的炎性反应，且40 mg 阿托伐他汀较20 mg的抗炎效果更明显。其可能作用机制为阿托伐他汀通过抑制肝脏内甲基戊酸的代谢产物，间接阻断巨噬细胞蛋白酶的分泌及白细胞与内皮细胞间的相互作用，减少中性粒细胞在炎性区域的浸润，下调促炎性细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平，从而减轻炎性反应对血管壁的损害[18]。

CAD诊断的“金标准”是冠状动脉造影，但由于该检查手段为有创性并且要求患者住院观察，多数患者接受性不高而应用受限。颈动脉超声检查作为一种安全、有效、非侵入性的检测手段已被广泛应用于动脉粥样硬化的临床评价。颈动脉是人体的主要脑供血通路，更是动脉硬化最常发生的部位，极易因内膜损伤而导致斑块形成，其与冠状动脉粥样硬化具有相同的危险因素和发病机制，但颈动脉粥样硬化的发生较冠状动脉粥样硬化更早[19]。且由于颈动脉的解剖位置固定、表前，而常将颈动脉粥样硬化程度及进展用于预测CAD发生或评价其疗效[20,21]。颈动脉粥样硬化程度主要通过观察颈动脉斑块形态、大小、厚度及IMT进行评估。本研究观察发现，CAD患者经不同剂量的阿托伐他汀治疗24周后，斑块的IMT和积分均较治疗前明显下降，且40 mg/d的用药剂量治疗后斑块IMT和积分改善程度明显大于20 mg/d的用药剂量。说明剂量为40 mg/d的阿托伐他汀有利于更好地改善内皮功能，通过抑制斑块内部基质的降解并促进其合成而稳定斑块。

综上所述，阿托伐他汀治疗CAD疗效确切，能够明显降低CAD患者血清hs-CRP、IL-6、IL-8及TNF-α水平，减轻斑块炎性反应；有效稳定、控制斑块，改善血管内皮功能；其中剂量为40 mg/d的阿托伐他汀临床疗效优于20 mg/d。

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R 541.4

A

1002-7386(2017)21-3297-03

2017-05-11)

546508 广西壮族自治区合山市人民医院药剂科(李加林),心血管内科(唐毓启)，门诊(胡志勇)