2例抗菌药物引起的药物热分析

薛晓燕+孙梦茹+王大明

摘 要 目的：临床药师通过参与诊治2例抗菌药物所致药物热患者的临床实践，探讨药物热的判断、干预和转归。方法：2例泌尿外科患者在抗感染治疗过程中出现发热，临床药师查看患者后，分别考虑为两性霉素B脂质体和替考拉宁引起的药物热。结果：医生采纳临床药师意见，2例患者经停用相关药物后体温均降至正常。结论：临床药师可协助临床识别药物热，避免患者药源性损害事件的进一步发展。

关键词 两性霉素B脂质体 替考拉宁 药物热

中图分类号：R978.1 文献标识码：C 文章编号：1006-1533（2017）19-0070-03

Analysis of drug fever caused by two antibacterial agents

XUE Xiaoyan1*， SUN Mengru1， WANG Daming2**

（1. Department of Pharmacy， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China； 2. Department of Critical Care Medicine， the First Peoples Hospital of Changzhou， Changzhou 213003， China）

ABSTRACT Objective： To explore the judgement， intervention and outcome of drug fever caused by two antibacterial agents in clinical practice participated in by clinical pharmacists. Methods： Two cases of drug fever caused by amphotericin B liposome or teicoplanin were found by clinical pharmacists when fever occurred in two patients during their anti-infection treatment. Results： The body temperature of the patients was dropped to normal after physician adopted pharmacists suggestion to discontinue the antibacterial agents they used. Conclusion： Clinical pharmacist can assist clinical physician to identify the drug fever and to avoid the further development of drug-induced damage event.

KEY WORDS amphotericin B liposome； teicoplanin； drug fever

药物热是指因使用药物直接或间接引起的发热，药物作为抗原或者半抗原，引发免疫反应，刺激内源性致热源释放而导致发热，本质上是一种药品不良反应。某些药品不良反应如皮疹，肝、肾功能损害，过敏性休克等，一般容易鉴别，而药物热与感染性疾病引起的发热容易混淆，且诊断缺乏特异性指标，往往较难判断。临床上引起药物热的药物种类有很多，最常见的为抗菌药物，其次为作用于中枢神经系统药物、抗肿瘤药物和心血管药物[1]。本文对2例抗菌药物导致的药物热进行分析讨论，以期为临床安全使用抗菌药物提供依据。

1 临床资料

1.1 注射用两性霉素B脂质体

患者，女，42岁，因“肾移植术后1月，发热2 d”入院。患者1月前在我院行同种异体肾移植手术，术后予常规抗感染、补液及抗排斥对症处理，术后血肌酐逐步下降，现移植肾功能已恢复正常。此次入院时患者体温37.6 ℃，查血常规：WBC 5.46×109/L，N% 93.10%，RBC 2.93×1012/L，Hb 88.0 g/L；生化检查：尿素13.01 mmol/L，肌酐132.0 μmol/L；G试验253.0 pg/ml；B超示：移植肾门处囊性肿块，考虑假性动脉瘤可能（压迫肾主动脉及移植肾静脉）。考虑肾移植术后真菌感染，入院第2天开始两性霉素B脂质体抗真菌治疗，患者体温下降至37.0 ℃以下，G试验下降至阴性范围。

入院第6天查CT示：移植腎肾门旁软组织密度影，考虑血肿。入院第7天在全麻下行移植肾切除术，术中见动脉吻合口近端供体动脉处约2 mm长裂口，周围约4 cm血肿，术后患者行隔天血透治疗。术后第2天（D9）体温升高至38.7 ℃，予美罗培南0.5 g、q12h静脉滴注抗感染，体温略有下降，但每天最高仍波动在38.0～38.4 ℃，术后第7天（D14）体温突然升至39.3 ℃，予吲哚美辛栓50 mg肛内 st对症处理，并加用万古霉素抗感染治疗后体温下降，在38.0 ℃以下。术后第9天（D16）患者体温再次升高至38.3 ℃，术后第10天（D17）体温最高38.4 ℃。

术后第11天（D18）临床药师看过患者后认为，患者症状、体征较前明显好转，炎症指标（血常规、PCT、CRP）均较前下降，G试验<10 pg/ml，万古霉素血药谷浓度17.7 mg/L，治疗5 d，现患者体温居高不降考虑两性霉素B脂质体药物热可能性大。原因如下：①时间上的相关性 体温单显示每天体温最高在18：00（每天6、10、14、18点测体温），患者每天9：00～15：00给予两性霉素B脂质体静脉滴注6 h，体温最高点均在两性霉素B脂质体滴完后的一段时间内；②符合两性霉素B已知的不良反应类型，文献报道两性霉素B脂质体引起的不良反应中，药物热占11.9%[2]；③患者体温不能用合并用药的作用、病情的进展、其他治疗的影响来解释；④可在停用两性霉素B脂质体后，观察患者的体温变化。endprint

同时，临床药师从抗真菌治疗的角度考虑，也可停用两性霉素B脂质体，原因如下：①患者抗真菌治疗有效，疗程已达16 d。2016年IDSA（美国感染病学会）念珠菌病临床实践指南指出，对于病情好转的疑似侵袭性念珠菌病患者，推荐经验性治疗的疗程为2周[3]。②患者现移植肾切除，行隔天血透治疗，两性霉素B脂质体在体内多部位具有较好的分布，隔天血透对其血药浓度的影响较小，停药后，在患者体内仍能维持一定浓度。

临床药师建议停用两性霉素B脂质体。医生接受了该建议，停用当天患者体温高峰即下降至38.0 ℃，停药后第2天体温最高37.5 ℃，停药第3天体温第一次降至37.0 ℃以下，最高37.1 ℃，之后患者体温均正常，在36.0～37.0 ℃间波动。患者的体温及炎症指标变化见表1，G试验变化趋势见图1。继续美罗培南、万古霉素抗感染治疗后出院，患者住院期间的抗感染方案见表2。

1.2 注射用替考拉宁

患者，男，64岁，因“尿频尿痛3 d余”入院，诊断为：尿路感染、骨髓炎。2个月前患者因骨髓炎在我院曾使用万古霉素2周效果欠佳，后给予达托霉素抗感染治疗40余天出院，此次入院后予注射用替考拉宁抗感染治疗。入院后患者体温正常，36.0～37.1 ℃波动，入院第13天开始患者发热，入院第14天体温最高39.1 ℃，加用磷酸奥司他韦胶囊抗病毒、注射用头孢替安抗感染后患者仍发热。

患者入院第16天，临床药师查看患者后分析：①存在时间关联性 热峰在滴完替考拉宁后（体温单记录每天热峰在14：00），并伴有胸腹部皮疹；②符合替考拉宁已知的不良反应 替考拉宁致药物热有过案例报道[4-6]，有研究示替考拉宁日剂量6～12 mg/kg治疗的98例骨髓炎或化脓性关节炎患者，发生药物热13例（13.3%）[7]，故临床在使用替考拉宁时，应注意其导致药物热的可能性；③患者一般状况良好，目前血象、PCT、G试验等炎症指标正常，CRP升高，血常规：WBC 5.94×109/L，N% 70.30%，PCT 0.087 ng/ml，G试验21.6 pg/ml，CRP 45.0 mg/L，表明原有尿路感染、骨髓炎治疗有效，无其他部位继发感染的证据；④待停用替考拉宁后，观察患者体温变化。患者发热考虑替考拉宁致药物热可能性大。

临床药师建议停用替考拉宁、奥司他韦、头孢替安，并适当补液加速药物的排泄，氯雷他定片口服抗过敏治疗。医生采纳意见，停药2 d后患者仍有低热，体温最高38.2 ℃，停药第3天开始患者无发热，体温在36.5 ℃以下，皮疹渐消退，1周后复查CRP 6.5 mg/L，患者出院。患者住院期间的体温波动见图2，抗感染治疗方案见表3。

2 讨论

2.1 药物热出现的时间

药物热可能会在治疗过程中的任何时间段里出现，一般而言，药物热出现的平均时间为7～10 d，抗菌药物引起的发热的中位数为6 d，平均时间为7.8 d[8]。本文2例患者使用抗菌药物出现药物热的时间均为2周左右。

2.2 药物热的热型

热型有多种表现，国内文献报道较多的为弛张热及稽留热，发热程度也多样，一般以38.9～40 ℃最为常见[1]。

2.3 药物热的临床表现

临床上出现药物热的患者有的只表现为单纯发热而无其他伴随症状，一般状况好，如女患者仅有发热这一临床表现，这种药物热更容易被大家忽略。有部分患者同时会出现一些过敏症状，皮疹、寒战、头痛、关节肌肉痛等常见，如男患者除发热外，还有皮疹不良反应。

2.4 药物热的判断

本文2例患者在判断药物热时有一些共同点：①发热时体温高峰均在相关抗菌药物静脉滴注完之后，存在时间上的相关性；②应用相关抗菌药物后，体温一度下降，继续用药，体温再次上升；③发热不能用原有的感染来解释，且无继发感染的证据，患者虽有高热，但一般状况良好；④既往文献有相关药物引起药物热的报道；⑤可在停用相关药物后，观察体温变化情况。

2.5 药物热的治疗

判断为药物热后，最好的治疗方法是停用可疑药物，停药后48～72 h内患者发热一般可消退，一般无需特殊治疗。文中2例患者均在停用可疑药物后48 h左右体温恢复正常。

3 结论

药物热的本质是一种不良反应，医生和临床药师在用药前仔细询问患者有无药物过敏史，如患者对某药物有过敏史，不可重复使用，同时注意交叉过敏现象。药物热的诊断缺乏特异性，实验室检查结果虽不能作为药物热的诊断标准，但可作为辅助诊断或者排除的方法。在临床上对于不明原因的发热患者，在排除各种引起发热的原因后（包括感染、风湿、吸收热等等），要考虑是否有药物热的存在。同时，仔细询问患者的主观感受、热峰发生时间，对判断药物热很有帮助。

参考文献

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[8] 蘇长海， 王星. 药物热概述[J]. 中国药师， 2011， 14（3）： 422-424.endprint