肝豆汤加减治疗湿热内蕴型肝豆状核变性的临床疗效研究

汪美霞，詹宇婷，董 婷，汪 瀚，王晓旸，杨文明*

1.230031 安徽省合肥市，安徽中医药大学第一附属医院脑病科 2.230038 安徽省合肥市，安徽中医药大学研究生部

·中医·中西医结合研究·

肝豆汤加减治疗湿热内蕴型肝豆状核变性的临床疗效研究

汪美霞1，詹宇婷2，董 婷1，汪 瀚1，王晓旸1，杨文明1*

1.230031 安徽省合肥市，安徽中医药大学第一附属医院脑病科 2.230038 安徽省合肥市，安徽中医药大学研究生部

目的了解肝豆汤加减治疗湿热内蕴型肝豆状核变性(Wilson病)的临床疗效，并探讨其作用机制。方法选取2016年1—8月在安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院治疗的湿热内蕴型Wilson病患者78例，采用随机数字表法分为对照组和观察组，各39例。两组患者入院后均以谷胱甘肽、二巯丙磺酸钠保肝驱铜为基础治疗，观察组在基础治疗的同时采用清热解毒、通腑利尿之中药肝豆汤加减治疗，两组患者均以4周为1个疗程。比较两组患者治疗前后的中医证候积分、血清同型半胱氨酸(Hcy)水平、血清肝纤维化标志物〔透明质酸酶(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)〕水平及中医证候疗效。结果治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者中医证候积分低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患者中医证候疗效比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗前两组患者血清Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清Hcy水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前两组患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后观察组患者血清HA水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；但治疗后两组患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论在进行西医综合保肝驱铜治疗的同时，临床辨证使用肝豆汤加减治疗湿热内蕴型Wilson病可以改善患者的临床症状，调节血清肝纤维化标志物和Hcy水平，改善肝功能。其作用机制为通过通腑利尿法竞争性抑制铜离子在胃肠道的吸收，同时增加体内多余铜的排泄，从而减轻铜毒导致的脏器功能损伤。

肝豆状核变性；湿热内蕴证；肝豆汤加减；治疗结果

汪美霞，詹宇婷，董婷，等.肝豆汤加减治疗湿热内蕴型肝豆状核变性的临床疗效研究[J].中国全科医学，2017，20(28)：3573-3578.[www.chinagp.net]

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肝豆状核变性(Wilson病)是一种好发于青少年期常染色体隐性遗传的铜代谢异常疾病。在中国、日本等亚洲国家发病率相对较高，欧美国家罕见[1]。我国流行病学调查研究结果表明，Wilson病的发病率达到1.96/10万，患病率约为5.87/10万[2-3]。一项英国的近期研究认为，Wilson病的理论发病率不应低于1/7 026，推测实际发病率低于理论值的主要原因可能为外显率下降和诊断的有限性[4]。安徽省中医院脑病科是国家重大疑难疾病(肝豆状核变性)防治中心，本中心根据多年的理论实践研究结合Wilson病的病理生理特点，发挥中医辨证论治、整体调节的特色和多环节、多靶点、多成分的优势，选取兼具清热解毒、通腑利尿的高锌低铜中药大黄、黄连、黄芩、半枝莲等构成肝豆汤加减组方或院内中成药制剂肝豆灵，并将其运用于临床治疗数十年，积累了丰富而宝贵的治疗经验。另外，中医药疗效确切、毒副作用小，和西药合用可以优势互补、增效减毒，患者治疗依从性较好，大大降低了患者的致残率和死亡率[5]。尽管Wilson病的临床表现多样、分型不一，但约80%的患者存在非特异性慢性肝脏受损症状群，甚至可进展为爆发性肝功能衰竭，且无论患者有无肝脏损害表现均需要终生护肝治疗[6]。有相关学者报道，高同型半胱氨酸血症同样存在于Wilson病患者[7]，但目前尚缺乏肝豆汤加减治疗湿热内蕴型Wilson病与高同型半胱氨酸血症的相关研究。本文旨在辨证分析使用中药方剂肝豆汤加减治疗湿热内蕴型Wilson病的临床疗效，观察患者的临床证候积分、肝纤维化标志物水平、同型半胱氨酸(Hcy)水平，并进一步探讨其临床疗效和作用机制，从而为中医药更好地防治疑难疾病提供临床借鉴和研究思路，为辨证论治提供新的依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2016年1—8月在安徽中医药大学第一附属医院脑病中心住院治疗的湿热内蕴型Wilson病患者78例。纳入标准：(1)年龄5～40岁；(2)患者或患者家属知情同意；(3)入院前4周内未使用B族维生素等影响Hcy代谢的药物。排除标准：(1)合并病毒性肝病、免疫性肝病、中毒性肝病、酒精性肝病患者；(2)合并严重精神障碍患者；(3)病情严重，合并肝性脑病、肝肾综合征、腹腔积液等病情不稳定患者。采用随机数字表法，将纳入患者分为对照组和观察组，各39例。两组患者性别、年龄、病程比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表1)，治疗过程中无脱落病例。本研究通过了安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会的批准。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为χ2值

1.2 诊断标准 Wilson病的诊断标准为：(1)既往有肝脏疾病或锥体外系疾病症状；(2)血清铜蓝蛋白明显降低和/或肝铜增高；(3)眼裂隙灯下查角膜Kayser-Fleischer环阳性；(4)有家族遗传史。以符合(1)、(2)，同时符合(3)或(4)即可确诊[8]。湿热内蕴型的诊断标准为：(1)手足颤抖，言语不清，行走困难，起步艰难，肢僵挛缩；(2)或口涎不止，口苦臭，头昏眩，纳谷不香，腹胀满，尿赤便结，鼻衄齿衄，黄疸水臌；(3)舌质偏红或红，舌苔黄腻；(4)脉弦滑数[9-10]。

1.3 研究方法

1.3.1 治疗方法 (1)两组患者入院后均给予低铜高蛋白饮食、保肝排铜及调节肌张力、控制精神症状对症治疗。保肝药用谷胱甘肽(重庆药友制药，生产批号：16231750，规格：0.6 g/支)静脉滴注，0.6～1.8 g/次，连续使用4周不间断；驱铜药选用重金属络合剂(二巯基丙磺酸钠注射液，DMPS，上海禾丰制药有限公司，生产批号：31150702，规格：0.125 g/2 ml)静脉滴注，20 mg·kg-1·次-1，1次/d，连续输注6 d为1个疗程，每个疗程结束间歇2 d，间歇期间补充10%葡萄糖酸钙10 ml/次，2次/d，疗程为4周。(2)观察组患者在基础治疗的基础上，口服院内验方肝豆汤加减治疗。以大黄8 g、黄连6 g、黄芩10 g、半枝莲15 g、穿心莲15 g、萆薢20 g为基本方。如肌张力障碍，则加木瓜12 g、厚朴10 g及伸筋草12 g；如肢体肿胀，则加茯苓12 g、炒白术9 g；如口鼻出血，则加三七粉3 g冲服。中药由安徽省中医院药剂科中草药房提供，复合颗粒由四川新绿色药业科技发展有限公司提供，复合颗粒每次冲150 ml沸水，加盖3～5 min，搅拌均匀，早晚各1次，4周为1个疗程。

1.3.2 中医证候积分及中医证候疗效评价 (1)中医证候积分：根据《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》，测定患者手部动作、颈肩僵直、肢体拘痉、运动姿势、上肢协调、步态、面容、言语、生活自理能力，分别计为0～3分。分数越高，表示患者的症状越严重或对生活的影响越大[11]。(2)中医证候疗效：采纳尼莫地平法计算，公式为：疗效指数=(治疗后得分-治疗前得分)/治疗前得分×100%。以疗效指数100%为临床痊愈，以50%～99%为显效，以20%～49%为有效，以0～19%为无效[12]。

1.3.3 血清Hcy水平检测 由安徽中医药大学第一附属医院实验中心临床检验生化室检验人员，采用酶联免疫吸附试验法检测血清Hcy水平，检测仪器为日本日立公司生产的7072全自动生化分析仪。

1.3.4 血清肝纤维化标志物水平检测 由安徽中医药大学第一附属医院实验中心检验人员，采用化学发光法检测血清透明质酸酶(HA)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前胶原(PCⅢ)、层粘连蛋白(LN)水平，检测仪器(LUMO)及试剂盒均由河南郑州安图生物工程股份有限公司生产。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后中医证候积分比较 治疗前两组患者中医证候积分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者中医证候积分比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者中医证候积分与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.05，见表2)。

2.2 两组患者中医证候疗效比较 两组患者中医证候疗效比较，差异无统计学意义(Z=-1.390，P=0.165，见表3)。

2.3 两组患者治疗前后血清Hcy水平比较 治疗前两组患者血清Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组血清Hcy水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组患者血清Hcy水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表4)。

2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维化标志物水平比较 治疗前两组患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后两组患者血清HA水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗后两组患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组患者血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平与治疗前比较，差异有统计学意义(P<0.05，见表5)。

2.5 两组患者治疗期间安全性评价 两组患者治疗期间血常规、尿常规、便常规、心电图、肾功能检查均未见明显异常。治疗初期，观察组中有3例患者出现大便次数增多(2次/d)、糊状便，均未经处理自愈，对疗效观察无影响。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)

注：与治疗前比较，aP<0.05

表3 两组患者中医证候疗效比较(例)

表4 两组患者治疗前后血清Hcy水平比较

注：Hcy=高同型半胱氨酸；与治疗前比较，aP<0.05

表5 两组患者治疗前后血清HA、Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平比较

注：HA=透明质酸酶，Ⅳ-C=Ⅳ型胶原，PCⅢ=Ⅲ型前胶原，LN=层粘连蛋白；与治疗前比较，aP<0.05

3 讨论

Wilson病属于单基因缺陷疾病，亦是目前少许可治疗的遗传性疾病之一。ATP7B基因突变导致身体不能有效地将多余的铜排出，造成体内铜的长期积累，过量的铜会诱导细胞损伤和凋亡；ATP7B基因突变类型复杂，迄今为止报道的致病突变已超过500种，多数Wilson病患者为复合杂合子突变，这种基因缺陷的差异可能是导致患者发病年龄不同、临床表现多样的主要原因[13]。目前，Wilson病仍以药物治疗为主，且强调终身维持用药。如能尽早诊断、治疗，患者可不发病(症状前期患者)；或经过低铜饮食、保肝驱铜治疗等控制病情、改善临床症状，可以使患者获得良好生活质量和与正常人相差无几的生存期。但是由于各种现实问题，如有效治疗的药物种类尚少、对西药毒副作用的担忧、长期服药的厌烦心理、症状改善后的侥幸心理、购药难或经济负担等原因，使得许多患者及患者家属对单纯口服西药的治疗依从性差，自行停药治疗者屡见不鲜，导致原有病情渐进加重，甚至死亡。中医学中并无Wilson病的病名,但根据其临床表现多为震颤、肌强直、肝硬化、精神异常等，分别将其归属于中医“肝风”“颤证”“黄疸”“鼓胀”等范畴[14]。Wilson病的病位主要在肝、脑髓，涉及脾、肾、胆、心、胃等脏腑。证候类型主要为湿热内蕴型、痰瘀互结型[15]。Wilson病所致的肝纤维化在中医学中可归于“胁痛”“肝积”“积聚”“黄疸”等范畴，虽然历代医家对肝纤维化的病因病机认识各有侧重，但对湿热毒邪、正虚瘀结病机的认识较为一致[16]。

肝豆汤加减组方以湿热内蕴为理，以清热解毒、通腑利尿为法，选用药味均为高锌低铜植物药，避免选用重金属含量相对偏高的金石、虫类、贝壳类药味，扬长避短，发挥中医药治疗多靶向、多机制、多途径、多环节的特色和优势，组方紧扣湿热、铜毒病理基础，共奏清热解毒、通腑利尿之功。肝豆汤加减的组方主要有生大黄、黄连、黄芩、半枝莲、穿心莲、萆薢等，大部分具有清热解毒通腑功效。方中生大黄药性苦寒，归肝、脾、胃、大肠诸经，有清热解毒、泻下攻积、逐瘀通经之功效。现代药理研究表明，大黄主要含有大黄素、鞣质、苷类、有机酸、脂肪酸、甾醇类、挥发油等成分，其中大黄素能够抑制碳烯酸类产物代谢异常、调节肝脏微循环、增加肝脏血流量[17-18]；此外，大黄素可清除自由基，抑制脂质过氧化，减轻肝细胞和毛细血管的炎性水肿，疏通肝内毛细血管；大黄亦可分解产生大黄酸蒽醌，不仅可致胃肠蠕动加快而致腹泻，阻断胆红素的肝肠循环，从而减轻黄疸，改善肝功能。黄连性寒，味苦，具有清热燥湿、泻火解毒作用。现代药理研究表明,黄连所含的生物碱包括小檗碱、黄连碱、甲基黄连碱等，这些生物碱可调节肝三酰甘油代谢和脂质过氧化，从而抑制肝损伤的进展[19]；同时小檗碱有利于细胞存活，加强葡萄糖吸收和脂质氧化，利于肝细胞持续再生。黄芩性寒，味苦，可归为胆、脾、大肠及小肠经，具备清热泻火、解毒等功效。现代药理研究表明，黄芩苷具有较强的清除自由基的能力，具有显著的抗氧化能力，是一种很好的抗氧化剂[20]。半枝莲寒苦，归肺、肝、肾经，具有解毒、止血的功效。现代药理研究表明，半枝莲多糖的两个组分SBPw和SBPs，可明显降低肝组织细胞中过氧化产物丙二醛的含量，改善临床症状，提高肝功能及肝纤维化的恢复率，改善Ⅳ-C指标的异常[21-22]。现代中药药理研究表明，穿心莲的主要有效成分为穿心莲内酯，具有抗氧化、免疫调节及肝保护作用[23]。从上述研究可以看出，肝豆汤加减通过通腑利尿法竞争性抑制铜离子在胃肠道吸收，同时增加体内多余铜的排泄，从而减轻铜毒导致的脏器功能损伤而实现保肝驱铜、抗氧化及清除自由基等作用。

从病理学角度来看，肝纤维化是肝硬化的初期阶段和必经阶段。肝纤维化是在慢性肝病的发展过程中，细胞外基质产生和降解不平衡、肝脏胶原沉积过多所致的。而血浆中Hcy主要来源于肝脏，肝脏是机体氨基酸代谢的重要器官，因此肝脏病变将会导致血浆Hcy水平异常。近年来的研究显示，Hcy水平与神经系统疾病密切相关，包括帕金森病、轻度认知障碍、脑卒中及阿尔茨海默病等[24]。有学者报道，Wilson病与其血浆Hcy水平有一定相关性[8，25]。本研究结果表明，采用肝豆汤加减治疗的观察组患者的血清Hcy水平优于对照组，可能与保肝驱铜治疗后症状改善、肝功能恢复有关。观察组患者中医证候积分低于对照组，而两组患者中医证候疗效无差异；两组患者血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN水平无差异，但均优于治疗前。表明肝豆汤加减能有效改善湿热内蕴型Wilson病肝纤维化患者的症状体征和相关实验室指标。

综上所述，临床辨证使用肝豆汤加减治疗湿热内蕴型Wilson病可以有效改善患者临床症状，调节肝纤维化指标和血清Hcy水平，改善肝功能。其作用机制可能是通过通腑利尿法竞争性抑制铜离子在胃肠道吸收，同时增加体内多余铜的排泄，从而减轻铜毒导致的脏器功能损伤。

作者贡献：汪美霞参与文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、数据收集与整理、结果的分析与解释，负责撰写论文，对文章整体负责、监督管理；杨文明参与文章的构思与设计、研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释，负责论文的修订；汪瀚参与研究的实施与可行性分析，负责统计学处理；董婷参与研究的实施与可行性分析、数据收集与整理，负责论文的英文修订；王晓旸参与研究的实施与可行性分析、结果的分析与解释；詹宇婷参与数据收集与整理。

本文无利益冲突。

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EffectofModifiedGandouDecoctionintheTreatmentofWilson′sDiseasewithEndogenousDamp-heatSyndrome

WANGMei-xia1,ZHANYu-ting2,DONGTing1,WANGHan1,WANGXiao-yang1,YANGWen-ming1*

1.DepartmentofEncephalopathy,theFirstAffiliatedHospitalofAnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230031,China2.GraduateDepartment,AnhuiUniversityofChineseMedicine,Hefei230038,China

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect and mechanism of action of modified Gandou decoction in the treatment of Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome.MethodsWe enrolled 78 cases of Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome who

inpatient treatment in Encephalopathy Treatment Center,the First Affiliated Hospital of Anhui University of Chinese Medicine from January to August 2016 and divided them into the observation group and the control group with 39 in each based on random number table.Both groups received glutathione(GSH) and sodium dimercaptosulphonate(DMPS) as the basic treatment for protecting liver function and decoppering.The observation group additionally received modified Gandou decoction for heat-clearing,detoxifying,clearing bowels and promoting diuresis.Four-week treatment was defined as one course of treatment.TCM syndrome scores,clinical effects,levels of serum homocysteine(Hcy),markers of liver fibrosis〔hyaluronidase(HA),type Ⅳ collagen(Ⅳ-C),type Ⅲ procollagen(PC Ⅲ) and laminin(LN)〕 and TCM syndrome treatment were measured and compared in both groups before and after treatment.ResultsThe TCM syndrome scores did not differ significantly between the groups before treatment(P>0.05),but they decreased significantly in the observation group after treatment(P<0.05).TCM syndrome treatment in both groups were improved significantly,but showed no differences between the groups(P>0.05).The levels of Hcy were found to be similar in both groups before treatment(P>0.05);after treatment,they were decreased obviously in the observation group(P<0.05).The levels of HA,Ⅳ-C,PCⅢ and LN were similar in both groups before treatment(P>0.05);after treatment,the levels of HA decreased obviously in the observation group(P<0.05),but the levels of Ⅳ-C,PCⅢ and LN were still similar in both groups(P>0.05).ConclusionFor patients with Wilson′s disease with endogenous damp-heat syndrome,modified Gandou decoction based on syndrome differentiation combined with western drugs for protecting liver function and decoppering can improve the clinical symptoms,levels of markers of liver fibrosis and serum Hcy as well as the liver function.The mechanism is acted by decreasing gastrointestinal absorption of copper via clearing bowels and promoting diuresis and advancing the discharge of excess copper,so that the organ function damage caused by copper deposition is alleviated remarkably.

Hepatolenticular degeneration;Endogenous damp-heat syndrome;Modified Gandou decoction;Treatment outcome

国家自然科学基金资助项目(81373599)；中医药防治重大疑难疾病临床服务能力建设项目

*通信作者：杨文明，主任医师,博士生导师；E-mail：yangwenming8810@sina.com

R 742.4

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.00.072

*Correspondingauthor:YANGWen-ming,Chiefphysician,Doctoralsupervisor;E-mail:yangwenming8810@sina.com

10.3969/j.issn.1672-0369.2008.04.027.

2017-06-28；

2017-08-29)

(本文编辑：高俊巧)