不同益生菌联合铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察

杨少鹏 李志婷 张秀静 张竹青

华北理工大学附属医院消化内科 河北唐山 063000

不同益生菌联合铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌疗效观察

杨少鹏 李志婷 张秀静 张竹青

华北理工大学附属医院消化内科 河北唐山 063000

①目的 探讨不同益生菌联合铋剂四联疗法对幽门螺杆菌(H．pylori)根除疗效的影响。②方法 选择内镜下快速尿素酶试验或14C-UBT确诊H．pylori阳性患者120例，随机分成四组。A组:铋剂四联疗法(雷贝拉唑钠、阿莫西林、克拉霉素、枸橼酸铋钾)；B组：铋剂四联疗法加用双歧三联活菌片；C组：铋剂四联疗法加用凝结芽孢杆菌活菌片；D组：铋剂四联疗法加用布拉酵母菌散。四组用药均10天。记录患者在服药过程中出现不良反应的情况，并于停药4周后复查14C-UBT。③结果 B组、D组H．pylori根除率显著高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。C组根除率高于A组，但差异无统计学意义(P>0.05)；B组、C组、D组的不良反应发生率均显著低于A组(P<0.05)。 B、C、D三组间根除率及不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。④结论 双歧三联活菌、布拉酵母菌均可提高H．pylori根除率并降低不良反应的发生率；凝结芽孢杆菌虽不能提高H．pylori的根除率，但可有效降低不良反应的发生。

益生菌 铋剂四联疗法 幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(H．pylori)是一种人群中感染率较高的致病菌，与许多胃肠道疾病密切相关，如慢性胃炎、消化性溃疡、胃癌等。随着H．pylori耐药菌株的出现及长期使用抗生素所产生不良反应的增多，幽门螺杆菌根除难度日益增大。“以菌治菌”是近年来提出的一种通过益生菌的抑菌作用防治H．pylori感染的新思路。有研究发现在常规根除方案中加入益生菌能降低根除治疗中不良反应的发生[1, 2]，但能否提高根除率仍存在争议。临床上常用的益生菌主要分为共生菌制剂、原籍菌制剂和真菌制剂三类[3]。本文分别选用三类中较具有代表性的益生菌制剂(双歧三联活菌、凝结芽孢杆菌、布拉酵母菌)联合铋剂四联疗法，观察在H．pylori根除治疗中不同益生菌制剂对根除率及不良反应发生率的影响。

1 材料与方法

1.1研究对象 选取2016年2～8月就诊于华北理工大学附属医院消化内科门诊的患者120例，均在内镜下快速尿素酶试验或14C-UBT确诊为H．pylori阳性，符合H．pylori根除适应证[4]，既往未接受过H．pylori根除治疗。排除标准：①年龄<18 岁或>70 岁；②对本研究中所用药物有过敏史者；③近一个月内曾服用质子泵抑制剂、H2受体阻滞剂、铋剂或抗生素类药物者；④有严重肝肾功能不全者；⑤妊娠期或哺乳期妇女；⑥患有肿瘤或者特殊溃疡，或伴有消化性溃疡严重并发症者；⑦有药物及酒精成瘾、精神障碍以及不能合作者。所有患者均知情同意。

1.2分组 通过随机数字表法将患者随机分为A、B、C、D四组，每组30例。四组患者性别(χ2=1.339，P=0.720)、年龄(F=0.300，P=0.825)差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 各组年龄及性别分布情况比较

1.3治疗用药及方法

1.3.1治疗用药 雷贝拉唑钠肠溶胶囊(商品名称：济诺，20mg/粒，江苏济川制药有限公司生产，国药准字H20061220)；枸橼酸铋钾胶囊(商品名称：丽珠得乐，0.3g/粒，丽珠集团丽珠制药厂生产，国药准字H10920098)；阿莫西林胶囊(商品名称：联邦阿莫仙，0.25g/粒，珠海联邦制药股份有限公司生产，国准字药H44021351)；克拉霉素分散片(商品名称：卡碧士，0.5g/片，广州南新制药有限公司生产，国药准字H20041431)；双歧三联活菌片(商品名称：金双歧,0.5g/片，内蒙古双奇药业生产，国药准字S19980004)；布拉酵母菌散(商品名称：亿活，250mg/袋，法国百科达公司生产，国准字号S20100086)；凝结芽孢杆菌(商品名称：爽舒宝，350mg/片，青岛东海药业有限公司生产，国准字药国药准字S20050032)。

1.3.2服药方法 A组给予铋剂四联疗法(雷贝拉唑钠20mg、阿莫西林1g、克拉霉素0.5g、枸橼酸铋钾0.6g，均为2次/d)。B组：铋剂四联疗法基础上加用双歧三联活菌片2g，3次/d。C组：铋剂四联疗法基础加用凝结芽孢杆菌活菌片首次2.1g，之后每次1.05g，3次/d。D组：铋剂四联疗法基础上加用布拉酵母菌散500mg，2次/d。四组用药疗程均为10天。雷贝拉唑钠及枸橼酸铋钾饭前30分钟服用，抗生素饭后30分钟服用，各益生菌制剂与抗生素服药间隔时间至少2小时以上。

1.4疗效观察指标

1.4.1H．pylori根除率 所有患者在疗程结束4周后行14C-UBT，dpm≥100视为阳性，否则为阴性,阴性表示根除成功。

1.4.2不良反应 治疗过程中新出现的症状或原有症状加重的情况均视作不良反应。治疗10天、停药4周后予以电话回访或门诊随访，记录治疗过程中出现的药物不良反应。

2 结果

2.1H．pylori根除率比较 四组H．pylori根除率分别为A组66.7%、B组93.3%、C组83.3%、D组90.0%，四组间差异有统计学意义(χ2=9.120，P=0.028)。 B、D两组根除率高于A组，差异有统计学意义(χ2=6.667，P=0.010；χ2=4.812，P=0.028)。C组根除率高于A组，但差异无统计学意义(χ2=2.222，P=0.136)。B、C、D三组组间根除率差异无统计学意义(χ2=1.575，P=0.455)。见表2。

表2 各组H．pylori的根除情况比较

注：与A组比较，*P<0.05

2.2不良反应发生率的比较 部分患者出现不良反应，主要有口腔异味、恶心、腹痛、便秘、腹泻，其中A组18例，B组8例，C组6例，D组5例，但不良反应程度为轻中度，无需停药或换药，停药后可逐渐缓解。B、C、D三组不良反应发生率均低于A组，差异有统计学意义。(χ2=6.787，P=0.009；χ2=10.000，P=0.002；χ2=11.915，P=0.001)。B、C、D三组间不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.934，P=0.627)。

表3 各组不良反应发生率的比较(例，n=30)

注：与A组比较，*P<0.05

3 讨论

我国是H.pylori感染率较高的国家，其自然人群感染率约54.76%，现症感染率平均为55%[5]。寻求一种更为理想的根除方案是目前研究的热点之一。益生菌在根除H.pylori治疗中拥有广阔的应用前景[6]。但是，由于菌株具有特异性，不同益生菌制剂的临床疗效不尽相同。

本研究选用的双歧三联活菌片所含的长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌均为肠道的原籍菌群，通过与H．pylori竞争性粘附降低细菌载量、分泌抑菌物质等作用达到拮抗H.pylori的效果。本研究结果显示，加用双歧三联活菌片与常规四联疗法相比，可显著提高H.pylori的根除率并降低不良反应的发生率，与蒋珍[7]的研究结果一致。布拉酵母菌是一类从果皮中提取的真菌制剂，非胃肠道原籍菌群，其不易被胃酸及抗生素破坏，具有独特的抗菌优越性。其抑菌机制可能为抑制致病微生物的生长繁殖，减少致病菌对黏膜细胞的粘附和侵袭，中和、钝化和降解病原菌毒素，增强肠道屏障功能等作用[8]。一项荟萃分析[9]显示布拉酵母菌与三联疗法合用，可提高H.pylori的根除率及降低治疗中的副作用，尤其是腹泻。本研究结果显示布拉酵母菌散联合四联疗法的根除率90.0%，显著高于四联疗法(66.7%)，不良反应发生率远低于四联疗法(16.7%vs60.0%)，差异有统计学意义(P<0.05)。凝结芽孢杆菌为来源于胃肠道以外的共生菌制剂，具有促进原籍菌生长与繁殖的作用。在本研究中，C组H．pylori根除率为83.3%，高于A组，但差异无统计学意义，不良反应发生率则显著低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。

关于不同益生菌之间疗效对比，从目前的研究看来，原籍菌及真菌制剂效果更好一些。一项采用不同益生菌制剂作为根除H.pylori辅助用药的荟萃分析显示乳酸杆菌或多菌株制剂能显著提H.pylori的根除疗效[10]；最新指南MaastrichtⅤ指出某些特定的微生态制剂(乳酸杆菌或布拉酵母菌)可减少根除治疗中的消化道不良反应，同时有助于提高根除率[11]。 在本研究选取的三种益生菌制剂中，仅双歧三联活菌及布拉酵母菌能显著提高H．pylori的根除率。其原因可能为：双歧三联活菌均来源于肠道，服用后可直接补充胃肠道中被破坏的原籍菌，维护菌群平衡，并且不同菌株之间可发挥协同作用，增强抗菌效果，并且不易引起对抗生素的耐药。布拉酵母菌体表面积是常见益生菌的10倍，能更有效的粘附病原菌，直接将其排除体外[12]。而凝结芽孢杆菌主要通过促进胃肠道原籍菌群的生长，维持胃肠道的菌群平衡，间接地减轻因使用抗生素破坏胃肠道菌群所引起的一系列不良反应，但对H．pylori无直接的抑制作用。本研究进一步对比不同益生菌对根除H．pylori疗效的影响，结果显示选用的三种益生菌制剂在根除治疗中根除率及不良反应发生率无显著差异。其原因可能与样本量较少有关，若增加样本量三组间的根除效果差异可能加大。

综上所述，本研究发现益生菌可以减少根除H．pylori治疗中不良反应的发生，在一定程度上提高了患者的依从性及耐受性，但不同菌种之间无明显差异。在H.pylori根除率方面，加用某些类型的益生菌可提高根除率。其中，双歧三联活菌和布拉酵母菌明显优于凝结芽孢杆菌。关于如何选择合适的益生菌制剂、应用的剂量、时机及疗程仍有待大样本、随机、多中心的对照试验以进一步研究。

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(2017-01-21 收稿)(张爱国 编辑)

Curativeeffectobservationofquadrupletherapyincombinationwithdifferentprobioticsintreatmentofanti-H.pylori

YANG Shaopeng,LI Zhiting,ZHANG Xiujing,et al

(Department of Gastroenterology,North China University of Science and Technology Affiliated to Hospital, Tangshan 063000,China)

ObjectiveTo explore the efficacy of different types of probiotics combined with bismuth quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori (H.pylori).MethodsA total of 120 patients with positive H. pylori infection diagnosed by rapid urease test or 14C urea breath test were randomly divided into four groups. Group A

bismuth quadruple therapy (rabeprazole,amoxicillin,clarithromycin,bismuth potassium citrate) for 10 days. Group B received bismuth quadruple therapy plus bifid triple viable capsules for 10 days. Group C received bismuth quadruple therapy plus bacillus coagulans tablets for 10 days. Group D received bismuth quadruple therapy plus saccharomyces boulardii sachets for 10 days. Drug adverse reactions were recorded during the treatment period, and reexamine14C-UBT in four weeks after the treatment.ResultsH. pylori eradication rate of group B and group D were significantly higher than group A (P<0.05).The eradication rate of group C was higher than group A, but the difference were without statistically significant (P>0.05).The incidence of adverse reactions of group B, C and D were significantly lower than group A (P<0.05).However, the eradication rate and the incidence of adverse reactions had no statistical significant among group B, C and D (P>0.05).ConclusionBifid triple viable capsules and S.boulardii can improve H.pylori eradication rate and reduce the incidence of adverse reactions.Bacillus coagulans can not improve H.pylori eradication rates,but it can reduce the incidence of adverse reactions effectively.

Probiotics. Quadruple therapy. Helicobacter pylori

R 573

A

2095-2694(2017)05-375-05

华北理工大学研究生创新项目(编号：2016S34)。

杨少鹏(1992-)，男，硕士研究生。研究方向：消化系统疾病。

李志婷。