动脉自旋标记技术对脑胶质瘤术前分级准确性的Meta分析

李 琳 LI Lin

王成伟 WANG Chengwei

动脉自旋标记技术对脑胶质瘤术前分级准确性的Meta分析

李 琳 LI Lin

王成伟 WANG Chengwei

作者单位石河子大学医学院第一附属医院CT/MR室新疆石河子 832000

目的 对用动脉自旋标记（ASL）技术在术前进行脑胶质瘤高低分级的文献进行Meta分析，评估ASL技术在术前预测脑胶质瘤级别的价值。资料与方法 检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）和万方数据库中1992年1月—2016年10月发表的相关中、英文文献，纳入符合要求的文献，提取相关资料和参数，运用RevMan 5.3、Meta-Disc 1.4及Stata 12软件进行Meta分析。结果 符合纳入标准的文献共11篇，诊断数据为3组标准化灌注参数：肿瘤最大血流量/对侧正常白质血流量、肿瘤最大血流量/对侧正常灰质血流量、肿瘤最大血流量/对侧大脑半球血流量，各组诊断参数均不存在异质性。汇总诊断敏感度分别为 0.87（95% CI 0.82～0.92）、0.88（95% CI 0.79～0.94）、0.95（95% CI 0.89～0.98），汇总特异度分别为 0.89（95% CI 0.83～0.94）、0.90（95%CI 0.79～0.96）、0.92（95% CI 0.81～0.97），各组相对应的综合受试者工作特性曲线下面积分别为0.9418、0.9443、0.9468。结论 ASL技术的标准化参数肿瘤最大血流量/对侧正常白质血流量、肿瘤最大血流量/对侧正常灰质血流量术前预测脑胶质瘤分级准确性较好。肿瘤最大血流量/对侧大脑半球血流量组文献存在发表偏倚，需今后进一步验证其诊断价值。

脑肿瘤；神经胶质瘤；磁共振成像；磁共振血管造影术；Meta分析

脑胶质瘤是一组具有胶质细胞表型特征的神经上皮肿瘤，在成人原发性颅内肿瘤中最为常见[1]，近年来在老年人群中发病率逐渐升高。由于低级别脑胶质瘤（WHO I～II级）与高级别胶质瘤（WHO III～IV级）[2]的生物学行为和预后差异较大，如何在术前对其分级进行正确的预测，对手术和术后治疗方案的制订有重要的指导价值。MR灌注成像目前已成为脑肿瘤分级的常用方法之一[3]。动脉自旋标记（arterial spin labeling，ASL）技术是一种MR灌注技术，它利用动脉内可以自由扩散的水分子作为内源性示踪剂，是一种非侵入性检查，且重复性好，近年在脑胶质瘤术前分级的临床应用中受到越来越广泛的关注[4-16]。由于单项研究样本量较小，且所纳入脑胶质瘤的病理类型有限，不能充分说明其诊断价值，因此本研究采用ASL技术的3组标准化灌注数据——标准化肿瘤血流量（normalized tumor blood flow，nTBF），用肿瘤实体部分最大血流量（the maximal tumor blood flow，TBFmax），以对侧正常白质（normal white matter，WM）、对侧正常灰质（normal gray matter，GM）及对侧正常半球（normal hemisphere，H）作为参照，产生标准化比值，即nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）做Meta分析，以评估ASL技术对术前胶质瘤高低分级的诊断准确性。

1 资料与方法

1.1 文献检索 检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science 、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国知网（CNKI）和万方数据库中用ASL技术在术前对脑胶质瘤进行高低级别分级的文献，发表时间均为从1992年1月—2016年10月。英文检索词为“arterial spin-labeling”or“ASL”“perfusion”“grading”or“differentiation”“glioma”or“glial tumor”，中文检索词为：“动脉自旋标记”“灌注”“分级 ”“脑胶质瘤”。为避免文献漏检，采用网上检索和手工检索结合的方式，在初次检索完成后，对检索文献中的参考文献通过标题和摘要进行手工检索。

1.2 文献纳入及排除标准 纳入标准：①采用ASL技术对高、低级别脑胶质瘤进行术前分级准确性研究，患者检查前未接受放、化疗等治疗；②有“金标准”对比，有病理结果；③可直接或间接获得诊断试验的真阳性值、真阴性值、假阳性值、假阴性值；④仅限中、英文文献；⑤研究对象≥20例。 排除标准：①综述、 经验交流、动物实验或文摘等；②对于重复发表的文献，仅选取最新最全的研究。

1.3 文献资料提取 由2名主治医师分别提取研究信息，基本信息包括题目、第一作者、发表时间、国家、病例数、年龄、性别比、机器型号、场强等。待评价诊断试验四格表信息，若不能在文献中直接提取信息，则通过高、低级别胶质瘤病例数及文献提供的敏感度、特异度等指标带入RevMan 5.3软件计算后得出。

1.4 质量评价 采用Cochrane协作网推荐的诊断性试验质量评价表（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2作为评价标准，由2名评价员以此标准独立评价，然后用RevMan 5.3软件生成条形图及质量评价结果总结图。QUADAS-2标准主要从病例选择、待评价诊断试验、“金标准”试验及失访、“金标准”和待评价试验监测的时间间隔进行评估，并对这4项进行偏倚风险评估，对前3项进行临床适用性判断[17]。

1.5 统计学方法 采用Meta-Disc 1.4软件，对3组文献进行异质性检验及相关数据的汇总分析。由于各研究的诊断阈值不同，需先排除有无阈值效应，可通过绘制综合受试者工作特性（SROC）曲线平面图及计算Spearman相关系数实现。非阈值效应的检验，采用Cochran Q检验及χ2检验评估，若Cochran Q检验P＜0.10或I2≥50%表示存在高度异质性，根据结果选用固定效应模型或随机效应模型进行合并分析，汇总合并所纳入研究的合并敏感度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比等指标，绘制拟合SROC曲线，计算Q*和曲线下面积（AUC）。采用Stata 12.0软件，用Egger检验检测所纳入文献有无发表偏移。

2 结果

2.1 纳入文献基本特征及质量评价 通过检索、初筛，阅读文献全文，并仔细对照纳入标准和排除标准筛选，最后共纳入11篇文献（图1），纳入文献的基本信息见表1。纳入的11篇文献中，4篇同时使用3种标准化参数，1篇同时使用2种标准化参数，6篇使用1种标准化参数。

图1 文献筛选流程

对纳入文献的质量用QUADAS-2 量表进行评价，评估结果见图2、3，纳入文献在域1病例选择、域3“金标准”试验及域4失访、“金标准”和待评价试验监测的时间间隔3个主要方面偏倚较小，在域2待评价诊断试验方面大部分研究未交代是否提前设置了阈值。前3部分的临床适用性均较好。

2.2 异质性检验结果 阈值效应检测结果显示，3组参数SROC平面图均不呈“肩臂状分布”，nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）的Spearman相关系数分别为0.268、0.359、0.162（P＞0.05），表明3组数据组内研究间不存在阈值效应引起的异质性（图4）。通过诊断比值比分析异质性，Cochran Q检验3组数据的综合诊断比值比分别为56.37、54.46、103.95，Cochran Q为5.70、1.86、3.58（P＞0.10），3组 I2=0，提示各组研究均不存在非阈值效应导致的异质性。鉴于检验结果不存在异质性，使用固定效应模型进行分析。

表1 11篇纳入文献的基本信息

图2 Quadas-2 条形图

图3 Quadas-2质量评价总结

2.3 Meta分析合并结果 鉴于各组研究间均不存在阈值效应和非阈值效应引起的异质性，故选用固定效应模 型 进 行 数 据 合 并，nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）的汇总敏感度分别为0.87（95% CI 0.82～0.92）、0.88（95% CI 0.79～0.94）、0.95（95% CI 0.89～0.98），汇总特异度分别为 0.89（95% CI 0.83～0.94）、0.90（95%CI 0.79～0.96）、0.92（95% CI 0.81～0.97），汇总阳性似然比分别为 6.56（95% CI 3.46～12.44）、6.35（95% CI 3.12～12.95）、7.40（95% CI 3.79～14.46），汇总阴性似然比分别为 0.17（95% CI 0.12～0.24）、0.15（95% CI 0.08～0.26）、0.09（95% CI 0.04～0.23），合并诊断比值比分别为 56.37（95% CI 26.69～119.07）、56.46（95%CI 17.66～167.99）、103.95（95% CI 30.42～355.19），各组相对应的SROC曲线AUC分别为0.9418、0.9443、0.9468，以nTBF（H）组最大。Q*指数分别为0.8797、0.8829、0.8862，见图 4。

2.4 发表性偏倚分析 Egger检验结果显示，nTBF（WM）、nTBF（GM）两组的P=0.119、0.362，提示不存在发表偏倚。nTBF（H）组的P=0.001，提示此组选用文献存在发表偏倚。

3 讨论

图4 灌注参数nTBF（WM）组（A）、 nTBF（GM）组（B）、nTBF（H）组（C）的SROC曲线

ASL技术是一种非侵入式灌注技术，较传统动态磁敏感增强灌注加权成像更为敏感，可以对微血管分布及肿瘤血流灌注情况进行定性和定量分析[18]，而且该技术不受血-脑屏障是否完整的影响，能较为真实地反映组织的灌注情况。对于儿童及躁动的患者，ASL技术还有重复应用的优点。ASL技术的参数为脑血流量，代表单位时间内流经特定组织的血流量，肿瘤由低级别向高级别发展的过程中往往伴随肿瘤血管增生，可显示为血流量增多[19]。在多项研究中肿瘤的TBF值显示对脑胶质瘤分级有良好的鉴别能力，然而有研究发现用肿瘤TBF的直接测量值对胶质瘤进行分级，可能会受到患者年龄及个体因素的影响而导致灌注差异，肿瘤血流量值与对侧脑血流量比值对肿瘤分级更为准确[20]，因此本文选取用标准化灌注肿瘤血流量值对高、低级别脑胶质瘤的文献进行分析，使评价更为准确和客观。

nTBF（WM）、nTBF（GM）、nTBF（H）是研究者较为常用的3个标准化比值，3组标准化肿瘤血流量Meta分析汇总后显示，3组结果在脑胶质瘤术前分级中的敏感度和特异度均较高。各组SROC曲线的AUC均接近1，且曲线靠近左上角，提示各组诊断效能均较高。汇总结果显示无论是敏感度、特异度，还是AUC值，均为nTBF（WM）组最低，其次为nTBF（GM），nTBF（H）最高，这可能与ASL技术下脑白质（尤其是深部脑白质）较长的通过时间以及其测量值较低有关[21]。

纳入文献的发表偏倚检测显示，nTBF（WM）、nTBF（GM）组纳入文献不存在发表偏倚，但nTBF（H）纳入文献存在发表偏倚，可能与以下原因有关：①仅纳入了中、英文文献，忽略了其他语种，有语言偏倚的风险；②不同作者所用的实验条件不同，如不同的仪器型号、参数设定、后处理方式等；③纳入文献的样本量均较小，可能会在一定程度上突出阳性结果。因此，还需有更多大样本、高质量的研究证明此组标准化灌注数据的诊断价值。

本研究纳入了多种不同病理分类的脑胶质瘤，加大了样本量，且均有病理检查作为“金标准”。“金标准”和ASL技术彼此独立，提高了检验效能。nTBF（WM）、nTBF（GM）两组标准化的肿瘤灌注数据有较高的诊断价值。ASL技术及其两组标准化参数在术前预测脑胶质瘤分级的准确性较高，可作为一种有效且无创的

手段为术前临床应用提供参考。ASL技术仅有脑血流量值一个参数，且纳入文献的样本量均较小，还需今后扩大样本量继续研究，为临床应用提供更好的循证医学依据。

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（本文编辑 张春辉）

《中国医学影像学杂志》2018年征稿启事

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《中国医学影像学杂志》编辑部

2017-10-10

Accuracy of Preoperative Grading in Brain Gliomas by Arterial Spin Labeling:A Meta-analysis

Purpose To perform a Meta-analysis on papers involving the topic of preoperative grading of brain gliomas by ASL, and to evaluate the value of arterial spin labeling (ASL) in predicting high/low-grade gliomas. Materials and Methods Related English and Chinese papers published on PubMed, Cochrane library, Web of Science,CBM, China National Knowledge Internet (CNKI) and Wanfang database (January 1992-October 2016) were searched. Relevant data and parameters of the satisfactory articles were extracted followed by a Meta-analysis using RevMan 5.3, Meta-Disc 1.4 and Stata 12 software. Results A total of 11 papers were included in this study. The diagnostic data consisted of three groups of normalized perfusion parameters: normalized maximal tumor blood flow/normal white matter, normalized maximal tumor blood flow/normal gray matter and normalized maximal tumor blood flow/normal hemisphere Heterogeneity of all the three groups was nonexistent. Their diagnostic sensitivity was 0.87 (95% CI 0.82-0.92),0.88 (95% CI 0.79-0.94) and 0.95 (95% CI 0.89-0.98), respectively; the specificity was 0.89(95% CI 0.83-0.94), 0.90 (95% CI 0.79-0.96) and 0.92 (95% CI 0.81-0.97), respectively.The corresponding AUC of summarized receiver operating characteristic curve was 0.9418,0.9443 and 0.9468, respectively. Conclusion The normalization parametersnormalized maximal tumor blood flow/normal white matter and normalized maximal tumor blood flow/normal gray matter determined by ASL technique is relatively accurate in predicting high/low-grade gliomas. However, tendency towards publication bias occurs in articles of the normalized maximal tumor blood flow/normal hemisphere group, and hence its diagnostic value still needs further verification.

Brain neoplasms; Glioma; Magnetic resonance imaging; Magnetic resonance angiography; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.09.021

王成伟

Department of CT/MR Room, the First Affiliated Hospital of the Medical College,Shihezi University, Shihezi 832000, China

Address Correspondence to: WANG Chengwei E-mail: 308199733@qq.com

R739.41；R730.42

2017-05-24

修回日期：2017-08-07

中国医学影像学杂志

2017年 第25卷 第9期：716-720

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (9): 716-720