胚胎移植术后21例输卵管间质部妊娠临床分析

郭小焕，张学红

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州 730000)

胚胎移植术后21例输卵管间质部妊娠临床分析

郭小焕，张学红*

(兰州大学第一医院生殖医学专科医院，兰州 730000)

目的探讨胚胎移植术后输卵管间质部妊娠的发生率、发病影响因素、治疗、妊娠结局等，以加强临床医生对输卵管间质部妊娠的认识。方法回顾性分析我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植术后输卵管间质部妊娠的21例病例的临床资料。结果我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植术后临床妊娠病例共6 487例，输卵管间质部妊娠21例，发病率为0.32%(21/6 487)，其中14例(66.67%)有输卵管手术史；20例行腹腔镜治疗，1例保守治疗成功；输卵管间质部合并宫内妊娠8例，经腹腔镜治疗后3例成功抱婴，1例术后宫内胎儿存活(目前妊娠至28周)，2例术后宫内妊娠难免流产行清宫术，2例因胚胎停育行清宫术。结论输卵管手术史是导致输卵管间质部妊娠的重要因素；腹腔镜是治疗输卵管间质部妊娠的有效方法；腹腔镜治疗输卵管间质部合并宫内妊娠，有利于宫内妊娠获得良好的妊娠结局。现有的输卵管切除和阻断方式需改进，以减少输卵管间质部妊娠的发生。

输卵管间质部妊娠； 胚胎移植； 辅助生殖技术

Objective： To explore the incidence，influence factor，diagnosis，treatment and pregnancy outcome，etc.for interstitial pregnancy(IP)after embryo transfer in order to strengthen the clinicians’understanding interstitialpregnancy.

Methods： The data of 21 patients with IP after the embryo transfer in our center from 1stJanuary 2014 to 31stDecember 2016 were retrospectively analyzed.

Results： A total of 6 487 patients got clinical pregnancies after the IVF-ET in our center from 1stJanuary 2014 to 31stDecember 2016.Among them，interstitial pregnancy was occurred in 21 patients，and IP incidence was 0.32%(21/6 487).Among 21 patients with IP，14 patients had a history of fallopian tube operation.Twenty patients were treated with laparoscopic surgery，and one patient had conservative treatment successfully.Eight patients had interstitial pregnancy combined intrauterine pregnancy.Three patients had live birth after laparoscopic treatment.One patient’fetus was survival after laparoscopy intrauterine(current pregnancy to 28 weeks).Two patients had uterine curettage due to inevitable abortion，and 2 patients had uterine curettage due to embryo arrest.

Conclusions： The history of fallopian tube operation is a key factor for interstitial pregnancy occurrence.Laparoscopic surgery is an effective diagnosis and treatment for interstitial pregnancy.Laparoscopic surgery applied in interstitial pregnancy combined intrauterine pregnancy can achieve good pregnancy outcome of intrauterine pregnancy.More effective fallopian tube surgical method should be explored，in order to decrease IP incidence.

Keywords： Interstitialtubal pregnancy； Embryo transfer； Assisted reproductive techniques

(JReprodMed2017，26(10)：1022-1027)

输卵管间质部妊娠(IP)是指胚胎着床于输卵管间质部(输卵管进入子宫肌壁的部分)，该部分输卵管直径约0.7 cm，平均长度约为1～2 cm。许多文献中IP常与宫角妊娠(cornual pregnancy)混用，宫角妊娠为孕囊偏向一侧子宫角，靠近输卵管间质部，有活产的可能[1]。本研究通过回顾性分析我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植术后21例IP患者临床资料，研究IP的发生率、发病影响因素、治疗方法及妊娠结局，提高对IP的认识。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2014年1月1日至2016年12月31日在我中心接受辅助生殖技术(ART)助孕，胚胎移植术后确诊为IP患者的临床资料。纳入标准：(1)我中心体外受精-胚胎移植(IVF-ET)和卵胞浆内单精子注射(ICSI)的新鲜周期和解冻周期的病例；(2)胚胎移植后经阴道超声或腹腔镜手术及术后病理确诊为IP的病例。排除标准：(1)自然受孕的IP病例；(2)术前检查诊断为IP，术中探查或术后病理与术前不一致病例。共纳入21例IP病例。

二、辅助生殖诊疗回顾

依据患者个体化情况，给予不同助孕方案。为提高IVF/ICSI-ET的成功率，现常用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)“降调节”，垂体分泌促性腺激素(Gn)处于低水平，再外源性给予Gn治疗，阻止卵泡过早黄素化，改善卵母细胞质量，减少周期取消率。常用的GnRH-a药物为：醋酸曲普瑞林(达菲林，益普生，法国)和注射用曲普瑞林(达必佳，辉凌制药，德国)；常用的 Gn药物为：FSH(果纳芬，雪兰诺，瑞士)和HMG(丽珠制药)。阴道超声监测卵巢及卵泡大小，当卵泡直径大于18 mm，停用Gn，当晚肌肉注射HCG(丽珠制药)5 000～10 000 U，注射HCG后36～48 h在阴道B超引导下穿刺取卵。

在取卵后2～6 h采用 IVF或ICSI受精。新鲜周期于受精D3选优质新鲜胚胎进行胚胎移植,移植1～3枚；解冻周期采用人工周期，人工周期内膜准备方案为月经第3～5日开始服用补佳乐(杜芬，法国；拜耳医药保健有限公司广州分公司分装)，当子宫内膜达标时，解冻胚胎移植。

依据Puissant等胚胎评分标准[2]，4分为优质胚胎，2～3分为可移植胚胎，0～1分胚胎着床潜能低，不适合移植。本研究依据《人类辅助生殖技术规范》规定，移植胚胎数目为1～3个，移植胚胎均为D3～D4的4～8细胞时期，评分为2～4分。

三、IP诊断与治疗

21例IP患者，经阴道超声明确诊断18例，3例因超声下缺乏典型表现，结合血HCG升高，宫腔内未探及孕囊，行腹腔镜探查术，术中所见及术后病理可见绒毛组织确诊为IP。

治疗方式为腹腔镜手术和保守治疗。21例IP病例，20例行腹腔镜手术治疗，1例甲氨蝶呤保守治疗。

IP治疗后超声检查联合血HCG监测：血HCG持续降低直至转阴为治愈，合并宫内妊娠者超声未见异位妊娠病灶为IP治愈。

四、观察指标及数据分析

结 果

一、胚胎移植术后IP发生情况

我中心2014年1月1日至2016年12月31日胚胎移植术后临床妊娠病例共6 487例，其中异位妊娠217例，发病率为3.35%(217/6 487)；IP 21例，发病率为0.32%(21/6 487)。

二、IP患者一般情况及助孕相关指标

21例IP患者平均年龄为(30.14±4.10)岁，其中包括原发不孕10例，继发不孕11例；IVF-ET助孕18例，ICSI助孕3例；新鲜周期移植7例，解冻周期移植14例(表1)。

21例IP平均移植胚胎数为(2.29±0.64)枚；患者确诊为IP日期为移植后(30.52±5.83)d；移植日子宫内膜厚度为(0.98±0.28)cm；移植14 d血HCG为(628.41±600.85)U/L，E2值为(2 725.67±2 990.90)pmol/L，孕酮值为(89.61±45.00)nmol/L。

三、IP患者既往输卵管手术史

21例IP患者，14例有输卵管手术史。其中，输卵管妊娠手术治疗7例(5例行输卵管切除术，2例行输卵管开窗取胚术，该两例病例均因输卵管功能障碍分别二次手术行左侧输卵管阻断，右侧输卵管切除术和双侧输卵管切除术)；输卵管结扎术后行吻合术1例；因输卵管积水行输卵管切除术4例；输卵管造口术1例；输卵管阻断术1例(表1)。

另外，21例IP中，1例行子宫肌瘤切除术，1例行阑尾切除术，2例有盆腔结核病史。

四、治疗方式及结局

21例IP中，20例行腹腔镜治疗。其中，10例行腹腔镜下宫角及妊娠组织楔形切除术；8例行腹腔镜下妊娠组织取出术；1例行腹腔镜下宫角探查+成形术；1例行腹腔镜下宫角开窗取胚术。1例给予甲氨蝶呤保守治疗后痊愈。输卵管间质部合并宫内妊娠8例，经腹腔镜治疗后3例成功抱婴，1例术后宫内胎儿存活，目前妊娠至28周(截至2017年5月25日)，2例术后因难免流产行清宫术，2例因胚胎停育行清宫术(表1)。

讨 论

在自然妊娠人群中，IP的发生率为0.02%～0.04%，占输卵管妊娠的2%～4%[1]，而胚胎移植术后IP的发病率较自然妊娠增加，达0.8%[3]，其他罕见部位的妊娠如卵巢、腹腔、宫内合并宫外妊娠发生率也显著升高。因此，临床医生应加强对IP的认识，尽可能降低IP发病率，并对已发病患者争取早发现、早诊断、早治疗。

降低输卵管性不孕的发生率，IP的发生率也下降[4]，表明输卵管因素是导致IP发生的重要因素。Tulandi等[5]针对32例IP的分析表明，最常见的发病影响因素是输卵管妊娠，其次为输卵管切除术。本研究21例IP患者，14例有输卵管手术史，其中7例因输卵管妊娠手术治疗，研究结果与文献具有一致性。因输卵管因素接受ART助孕患者，为提高助孕成功率，降低胚胎移植后不良妊娠的发生，于移植前预防性行输卵管切除或阻断术，可改善胚胎移植后妊娠结局[6]。而我中心在胚胎移植前预防性行输卵管切除或阻断术的病例，均缝扎宫角。因此，本研究中IP的发生率与一项历时3年的回顾性研究[3]相比降低。宫角缝扎后破坏了输卵管间质部，使移植后的胚胎除了子宫腔内无其他可着床之处，降低了IP发生的风险。本研究中2例有盆腔结核病史，盆腔结核可破坏女性生殖系统的结构和功能，可导致不孕甚至不良妊娠结局，而输卵管结核是盆腔结核的主要病理类型，是导致IP发生的危险因素[7]。

当胚胎着床于输卵管除间质部以外的部位时，多数于6～8周时便难以继续生长[8]。而着床于输卵管间质部常于孕12～16 周发生破裂[9]。因输卵管间质部周围肌层较输卵管其他部位厚，胚胎着床后妊娠持续时间较输卵管其他部位延长，但该处管腔最为狭窄，因而IP破裂易导致致命性的腹腔出血，死亡率达2.5%，是异位妊娠的7倍[9]。Elito等[10]通过对119例未破裂型输卵管妊娠的研究表明，妊娠确诊的天数为(47.6～61.6)d。本研究中IP的确诊时间为移植后(30.52±5.83)d，确诊时间提前。本研究中2例IP破裂，合并失血性休克，确诊时间分别为移植后25 d和26 d，所占比例为9.52%，因诊疗及时患者均痊愈，与MacRae等[11]的研究相比本研究IP破裂率低，诊断和治疗及时，表明我中心对IP做到了早发现、早诊断、早治疗。

Lawlor等[12]研究表明当移植胚胎数≤2个时，异位妊娠的发生率与胚胎自身质量密切相关，选择优质胚胎移植，异位妊娠率发生率越低；但当移植数≥3个时，活产率没有明显增加，但异位妊娠率增加。因此，建议胚胎转移数目为1～2枚。但实际操作过程中，需考虑患者年龄以及获得胚胎数量。当年龄≥38岁时，移植胚胎数为2个时，临床妊娠率较年轻女性明显降低，为确保临床妊娠率，在年龄>38岁的患者中移植胚胎数量可增加至3个[13]。一项来自英国的历时12年的研究表明囊胚单胚胎移植大大降低了IP的风险[14]，但因移植胚胎数目的减少，降低IP发生率的同时，也降低了临床妊娠率和出生率。受技术限制，临床医师无法保证将胚胎培养后都能发育成囊胚，由此限制了囊胚移植的应用。同时该研究也表明ICSI移植术后异位妊娠的发病率较IVF降低。通过对该研究进行分析发现，选择ICSI助孕，被认为是单纯的男性因素。在临床上，选择IVF和ICSI助孕并没有那么严格[15]，同时ICSI为“侵入性”操作，有损伤卵母细胞结构及带入外源性物质的可能，进而影响胚胎质量，因此，主观原因是导致IVF患者IP发病率高于ICSI的原因之一。

表1 胚胎移植术后21例IP病例临床资料

注：*截至2017年5月25日

子宫内膜厚度是影响IP发生的重要因素，当移植日子宫内膜厚度低于0.8 cm时对胚胎移植妊娠率有不利影响，建议子宫内膜厚度低于0.8 cm的患者选择解冻周期移植，子宫内膜厚度为0.8～1.0 cm时可获得较高的临床妊娠率[16]。胚胎移植后着床过程中，不仅需要子宫内膜和胚胎发育同步性，同时子宫内膜要表达允许胚胎着床的“窗口期”，而移植管和胚胎作为“异物”，可能刺激子宫及子宫内膜，引起子宫内膜出现逆向蠕动波和子宫平滑肌收缩，使胚胎着床于子宫以外的部位。因此，选择最佳的移植时机和移植时严格按照规范操作可降低IP的发生率[17]。血清孕酮和雌二醇水平升高，亦可导致IP的发病率升高，当孕酮(P)水平≥4.77 nmol/L，临床妊娠率和种植率均明显下降，机体的高雌激素状态可通过引起P升高而影响妊娠结局[18]。血清HCG水平联合经阴道超声能有效判断妊娠位置和预测妊娠结局。一项针对HCG的研究表明，无超声的诊断作为指导，血清HCG水平并不能用于诊断输卵管妊娠[19]。因此，血清HCG确定妊娠位置缺乏特异性，但对预后的判断具有一定意义。

腹腔镜手术是目前治疗IP的主要方法。Moawad等[9]分析不同的腹腔镜技术治疗IP的累积成功率达85%(164/192)。本研究中21例IP患者，20例行腹腔镜手术治疗，治疗方式包括腹腔镜下宫角楔形切除术、宫角妊娠组织取出术、腹腔镜下宫角探查+成形术、宫角开窗取胚术。随访至今，尚无IP治疗后持续性异位妊娠、子宫破裂以及再次妊娠子宫破裂的情况，可见腹腔镜治疗IP疗效确切。腹腔镜手术治疗IP在减少创伤的同时，可最大限度满足患者再次生育需求。已有报道IP术后再次妊娠顺利活产的病例，包括阴道成功分娩的病例[20]。而本研究8例IP合并宫内妊娠的患者，经腹腔镜手术治疗后3例成功抱婴，1例术后宫内胎儿存活，目前妊娠至28周，表明腹腔镜手术治疗IP合并宫内妊娠时有利于宫内妊娠获得良好的妊娠结局。甲氨蝶呤药物治疗IP亦有效，但存在药物治疗失败需手术治疗的风险。结合我中心经验，建议IP一旦确诊，有手术条件者应尽快手术治疗。

总之，辅助生殖患者胚胎移植术后IP的发生率高于自然妊娠人群。输卵管手术史尤其是输卵管妊娠、输卵管切除、阻断术是导致IP发生的高危因素。腹腔镜手术史治疗IP的重要方法，特别是输卵管间质部合并宫内妊娠应用腹腔镜治疗，有利于对宫内妊娠获得良好的妊娠结局。预防性输卵管切除或阻断术的患者行宫角缝扎术，可大大降低IP的发生率。

[1] Arleo EK，DeFilippis EM.Cornual，interstitial，and angular pregnancies：clarifying the terms and a review of the literature[J].Clin Imaging，2014，38：763-770.

[2] 罗丽兰，黄荷凤主编.不孕与不育[M].第2版.北京：人民卫生出版社，2014：533.

[3] Wang J，Huang D，Lin X，et al.Incidence of interstitial pregnancy after in vitro fertilization/embryo transfer and the outcome of a consecutive series of 38 cases managed by laparoscopic cornuostomy or cornual repair[J].J Minim Invasive Gynecol，2016，23：739-747.

[4] Woodhall SC，Wetten S，Ross J，et al.Rates and trends of pelvic inflammatory disease and ectopic pregnancy in England up to 2011：what can these data tell us about chlamydia epidemiology and control[J].Sex Transm Infect，2013，89：A168-A169.

[5] Tulandi T，Al-Jaroudi D.Interstitial pregnancy：results generated from the Society of Reproductive Surgeons Registry[J].Obstet Gynecol，2004，103：47-50.

[6] 李朋粉，孙莹璞，苏迎春，等.输卵管积水的不同处理及附件手术对体外受精-胚胎移植结局的影响[J].生殖医学杂志，2009，18：237-241.

[7] Sonia M.Genital tuberculosis and implantation in assisted reproduction[J].Rev Gynecol Pract，2003，3：160-164.

[8] Goksedef BP，Kef S，Akca A，et al.Risk factors for rupture in tubal ectopic pregnancy：definition of the clinical findings[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2011，154：96-99.

[9] Moawad NS，Mahajan ST，Moniz MH，et al.Current diagnosis and treatment of interstitial pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，2010，202：15-29.

[10] Elito Junior J，Camano L.Unruptured tubal pregnancy：different treatments for early and late diagnosis[J].Sao Paulo Med J，2006，124：321-324.

[11] MacRae R，Olowu O，Rizzuto MI，et al.Diagnosis and laparoscopic management of 11 consecutive cases of cornual ectopic pregnancy[J].Arch Gynecol Obstet，2009，280：59-64.

[12] Lawlor DA，Nelson SM.Effect of age on decisions about the numbers of embryos to transfer in assisted conception：a prospective study[J].Lancet，2012，379：521-527.

[13] 罗燕群，刘风华，易艳红，等.年龄、移植胚胎数量、质量与临床妊娠率的关系[J].生殖医学杂志，2014，23：361-366.

[14] Santos-Ribeiro S，Tournaye H，Polyzos NP.Trends in ectopic pregnancy rates following assisted reproductive technologies in the UK：a 12-year nationwide analysis including 160 000 pregnancies[J].Hum Reprod，2016，31：393-402.

[15] Boulet SL，Mehta A，Kissin DM，et al.Trends in use of and reproductive outcomes associated with intracytoplasmic sperm injection[J].JAMA，2015，313：255-263.

[16] Loutradi KE，Kolibianakis EM，Venetis CA，et al.Cryopreservation of human embryos by vitrification or slow freezing：a systematic review and meta-analysis[J].Fertil Steril，2008，90：186-193.

[17] 张宝丽，杨柳，张学红.胚胎移植术后17例宫内外同时妊娠分析及文献复习[J].生殖医学杂志，2016，25：22-26.

[18] 邓宇，梁晓燕.HCG日血清高雌二醇患者体外受精-胚胎移植妊娠结局的影响因素分析[J].生殖医学杂志，2013，22：258-264.

[19] Doubilet PM，Benson CB.Further evidence against the reliability of the human chorionic gonadotropin discriminatory level[J].J Ultrasound Med，2011，30：1637-1642.

[20] Ng S，Hamontri S，Chua I，et al.Laparoscopic management of 53 cases of cornual ectopic pregnancy[J].Fertil Steril，2009，92：448-452.

[编辑：罗宏志]

Aretrospectiveanalysisof21patientswithinterstitialpregnancyafterembryotransfer

GUOXiao-huan，ZHANGXue-hong*

TheReproductiveMedicineSpecialHospital，theFirstHospitalofLanzhouUniversity，Lanzhou730000

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.013

2017-04-28；

2017-05-30

郭小焕，女，河南周口人，硕士研究生，生殖医学专业.(*

)