益坤抑痛平治疗子宫腺肌病痛经的疗效及安全性评价

杨 舫，帕里扎提，王 清

（中日友好医院 中医妇科，北京 100029）

益坤抑痛平治疗子宫腺肌病痛经的疗效及安全性评价

杨 舫，帕里扎提，王 清★

（中日友好医院 中医妇科，北京 100029）

目的：前瞻性随机对照研究益坤抑痛平治疗子宫腺肌病痛经的临床疗效及安全性评价。方法：选取2013年7月～2014年12月我院门诊子宫腺肌病痛经患者68例，将其按照随机数字表法分为益坤抑痛平治疗组34例和安慰剂对照组34例，每组自月经干净开始服“益坤抑痛平”颗粒，1袋/次，3次/d，经期停止服药。2组均治疗3个月经周期。观察治疗前后痛经VAS评分和中医证候、子宫体积大小及血清CA125含量的变化。结果：治疗后2组经过COX量表评分，与对照组相比，治疗组能显著缩短经行时下腹疼痛持续时间及其伴随症状发作的时间（P＜0.05），治疗组能显著缓解经行下腹疼痛程度及伴随症状程度（P＜0.05）；且治疗组疗后的中医证候积分显著低于对照组；治疗组与对照组治疗前后子宫大小、血清CA125值均无显著变化（均P＞0.05）。治疗组在用药期间未发现明显不良反应，治疗前后血常规、尿常规、肝肾功检查均未见异常。结论：“益坤抑痛平”颗粒可明显缓解子宫腺肌病患者痛经的程度及持续时间，改善其中医证候；对改善子宫腺肌病患者的子宫大小及降低血清CA125值无明显作用；治疗过程中无明显不良反应。

子宫腺肌病；痛经；益坤抑痛平；安慰剂

Author’s addressDepartment of TCM Gynecology，China-Japan Friendship Hospital，Beijing 100029，China

子宫腺肌病是指具有生长功能的子宫内膜腺体和间质在多种致病因素的作用下侵入子宫肌层而引起的良性病变[1]。痛经是子宫腺肌病（adenomyosis，AM）常见的临床表现之一，严重影响了患者的日常生活和工作。子宫腺肌病的疼痛治疗及其机制的研究在临床上越来越受到重视。近年来不少中医药文献显示中药疗效，但多数研究未设立对照，且疼痛本身缓解存在安慰剂效应。“益坤抑痛平”作为许润三教授治疗子宫腺肌病经验方，在长期临床应用中发现对缓解AM导致的痛经有良好的疗效，因此本课题旨在以益坤抑痛平与安慰剂对照，通过随机对照临床观察以证实“益坤抑痛平”缓解AM痛经的临床确切疗效及其安全性评价。

l 对象与方法

1.1 临床资料

采用随机双盲双模拟安慰剂对照临床试验。选取2013年7月～2014年12月，在我院中医妇科门诊就诊的子宫腺肌病痛经患者。诊断标准：符合中西医诊断标准、疾病程度分级、试验病例标准、疗效评定标准均参照2002年中华人民共和国卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》[2]中“中药新药治疗痛经的临床指导原则”、罗颂平主编的《中医妇科学》[3]及丰有吉主编全国高等医学院校教材《妇产科学》[1]制定。中医辨证诊断标准符合肾虚血瘀型：①经前后少腹、腰骶部、肛门有不适或下坠刺痛，逐渐加剧，②非经期的下腹部坠痛、肛门下坠、性交痛，可在经期加重；伴随腰膝酸软、足跟痛、头晕、失眠、倦怠、乏力、夜尿频、舌质黯淡，或舌体瘀斑、瘀点、脉沉细或者脉沉涩。

排除标准：合并有子宫肌瘤、盆腔感染、盆腔恶性肿瘤等妇科疾病；单个腺肌瘤直径＞5cm；合并心脑血管、肝、肾及造血系统等严重疾病，精神病；服用西药或者中药治疗停药＜3个月或服用其他激素类药物；对本药过敏；不符合纳入标准、未按规定用药、无法判断疗效或资料不全等影响疗效及安全性判断。该方案经我院伦理委员会批准，经知情同意后，筛选合格患者进入随机化试验。

1.2 试验方法

1.2.1 药物

益坤抑痛平颗粒 （中日友好医院药学部制）：急性子、三七粉、首乌等组成。对照组安慰剂（中日友好医院药学部制）：外包装及颗粒、味道与益坤抑痛平颗粒相近，不含中药成分，仅为面精和苦味剂。

1.2.2 分组与给药

分组采用随机数字表法，将确诊后入选的病例按照1：1比例，随机分为2组：“益坤抑痛平”治疗组和“安慰剂”对照组。用药方法：2组自月经干净开始服药，1袋/次，3次/d，经期停止服药。2组患者在经行腹痛不能忍受或VAS评分≥6cm时给予布洛芬缓释片并在CRF表中详细记录。疗程为12周（经期停药）。

1.3 主要观察指标

痛经积分评分采用国际常用的视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）[4]评定痛经腹痛的疼痛程度。痛经症状评分标准参照COX DJ[5]制定的COX痛经症状量表（the Cox menstrual symptom scale，CMSS）进行痛经临床症状评分。中医证候评分：依据2002年中华人民共和国卫生部颁发的《中药新药临床研究指导原则》，并根据中医证候积分判定病情。检测CA125值空腹抽取静脉血，测定方法为免疫化学发光法。盆腔B超测量子宫大小：月经干净后3～7d行盆腔B超检查，测定子宫的长径、前后径和横径（mm），将3个径测量值相加为子宫大小。安全性指标：生命体征、血常规、尿常规、肝功能（ALT、AST、GGT）、肾功能（BUN、CR）、不良事件观察与记录。疗效判定标准症状、体征：治疗前后对痛经及中医证候症状等各评分1次，评分标准参考文献[6]。

1.4 统计学方法

采用 EPI INFO6.0、SPSS17.0 软件进行统计学分析。计数资料比较用χ2检验或精确概率法。计量资料先进行正态性检验和方差齐性检验，满足要求者两样本均数比较用t检验、自身前后比较用配对t检验；未满足要求者两样本均数比用Wilcoxon秩和检验，自身先后比较用Wilcoxon配对秩和检验。

2 结果

2.1 临床资料及分组

共入选病例68例，其中治疗组34例，对照组34例。随访脱失病例7例，最后纳入统计治疗组31例，对照组30例。治疗组：年龄23～45岁，平均年龄 37.20±6.94 岁；病程 12 个月～300 个月，平均66.50±13.22 个月；病情程度： 轻度 4 例，中度 10例，重度 17 例，VAS 评分 87.00±15.57；痛经（COX量表评分）24.27±4.42。 对照组年龄 24～45 岁，平均 38.73±5.69 岁； 病程 6 月～240 月， 平均病程70.87±11.27 个月；病情程度：轻度 7 例、中度 11例、重度 12 例；VAS 评分 79.67±19.12；痛经（COX量表评分）25.87±4.95。 2 组患者在年龄、病程、病情程度、VAS评分、COX量表评分等方面比较无显著性差异（均 P＞0.05），具有可比性。

2.2 疗效评价结果

2.2.1 治疗前后痛经VAS评分评价

表1示，治疗12周后，治疗组和对照组的VAS 评分较治疗前相比显著下降 （P＜0.05，P＜0.01）。与对照组相比，治疗组疗后的VAS评分下降明显（P＜0.01）。

2.2.2 治疗前后COX痛经症状量表评价

表2示，治疗12周后，治疗组患者痛经症状频率CMSS评分表各项目有下降的趋势。痛经的主要症状小腹疼痛，治疗后与治疗前比较出现了显著差异（P＜0.01）。在治疗 12 周后，痛经症状频率（持续时间）各项目与疗前相比，除面红以外，其余症状均出现了显著差异（P＜0.01）。

表1 2组患者治疗前后痛经VAS评分比较

治疗12周后，治疗组患者痛经症状严重程度各条目与治疗前相比均有下降趋势。经t检验分析，经12周中药治疗后经行小腹部疼痛症状及痛经症状严重程度各项目积分与治疗前相比均存在显著性差异（P＜0.01）。对照组患者在口服安慰剂治疗12周后，痛经症状严重程度与治疗前相比，除抑郁症状较治疗前相比，较治疗前有所缓解（P＜0.05）；其余各项与治疗前相比，症状严重程度与疗前无明显变化（P＞0.05）。

表3示，与对照组相比，治疗组能明显缓解经行时下腹疼痛程度及各项症状总积分的严重程度（P＜0.01）。

2.2.3 治疗前后中医证候疗效及积分评价

表4示，治疗12周后，治疗组治愈4例、显效19例、有效6例、无效2例，总有率 93.55%；对照组治愈0例、显效2例、有效8例、无效20例，总有效率33.3%。治疗后，治疗组的中医证候改善情况显著优于对照组（P＜0.01）。

表2 治疗组和对照组痛经症状频率（持续时间）各条目治疗前后积分比较

表3 2组患者治疗前后痛经程度和评分比较

表4 2组患者中医证候疗效比较 n（%）

治疗12周后，治疗组和对照组中医证候积分（4.83 ±3.87，16.13 ±7.34） 与 治 疗 前 （22.53 ±7.08，21.90±8.09）相比均显著下降（均 P＜0.01）。与对照组相比，治疗组疗后中医证候积分显著下降（P＜0.01）。

2.2.4 治疗前后子宫大小评价

治疗12周后，治疗组与对照组治疗前后的子宫大小均无明显变化（P＞0.05）。表明益坤抑痛平在对缩小子宫腺肌病子宫大小方面无明显作用。

2.2.5 治疗前后CA125值评价

治疗12周后，治疗组与对照组在治疗前后的CA125 值均无明显变化（P＞0.05）。 表明益坤抑痛平在降低CA125方面，无明显作用。

2.3 安全性评价

治疗组用药期间未发现明显的不良反应，治疗前后血常规，尿常规，肝功能（ALT、AST），肾功能（BUN、Cr）检查均未见异常。

3 讨论

进行性加重的痛经是子宫腺肌病最常见的症状之一，子宫腺肌病因其特殊的病理机制，很难被根治。许润三教授根据文献、结合个人经验，认为肾虚血瘀为子宫腺肌病根本病机，选方用药结合张仲景对血瘀证善用虫类药物、利水活血药物来达到活血止痛，同时精选育龄妇女必选妇科常用补肾益气药物，经过十年来的不断实践，精简处方，创制出治疗子宫腺肌病经典药方 “益坤抑痛平”。药物组成从最早的12味减至如今的7味，药名从“抑痛平”更名为“益坤内异丸”到现在定名为“益坤抑痛平”。该方既有活血、破瘀、止痛之水蛭、三七粉及急性子，又有活血利水的泽兰。此外方中首乌、生芪补肾养阴血，不仅为肾气虚病机而设，同时其用意在于避免该病长期服用破血化瘀药物损伤气血的弊病。苦寒入下焦的黄柏选用为仿张仲景温补制方选用活血清热大黄之意平衡阴阳，而黄柏药理机制中有消炎的功用，可改善子宫腺肌病患者病变局部炎症变化[11]。

本研究采用安慰剂随机对照方法，结果表明利用VAS评分及COX评分均显示益坤抑痛平对于缓解子宫腺肌病痛经与安慰剂对照组相比有明显疗效，同时该药对缓解子宫腺肌病患者中医各证候亦有明显疗效。而在减缓子宫腺肌病患者子宫体积大小及降低CA125方面无明显的作用。同时安全性指标显示益坤抑痛平有很好的安全性。

[1]丰有吉，沈铿.妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，2012.377.

[2]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社出版，2002.243-245.

[3]罗颂平，谈勇.中医妇科学 [M].北京：人民卫生出版社，2012.246-252.

[4]Jesen MP，Karoly P，Braver PS.The Measurement of clinic pain intensity：a comparison of six methods[J].Pain，1986，27：117-126.

[5]Cox DJ，Meyer RG.Behavioral treatment parameters with primary dysmenorrhea[J].J Behav Med，1978，1：297.

[6]邱群.少腹逐瘀汤治疗寒凝血瘀型子宫腺肌病痛经的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2012.

[7]Levgur M.Therapeutic options for adenomyosis：a review[J].Arch Gynecol Obstet，2007，276：1-15.

[8]Grow DR，Filer RB.Treatment of adenomyosis with long-term GnRH analogues：a case report[J].Obstet Gynecol，1991，78：538-539.

[9]沈小燕，於利刚.散结镇痛胶囊治疗子宫腺肌病所致痛经的疗效观察[J].临床合理用药杂志，2013，6（12）：74.

[10]张爱武，李玉娟.米非司酮结合散结镇痛胶囊治疗子宫腺肌病 47 例 [J].现代中西医结合杂志，2011，20 （20）：2557-2558.

[11]王清，赵红，杨舫，等.“益坤内异丸”治疗子宫内膜异位症、子宫腺肌病痛经（血瘀肾虚型）的临床观察[J].中日友好医院学报，2009，23（4）：223-225.

The protective effect and safety evaluation of"Yi Kun Yi Tong Ping"in the treatment of dysmenorrhea caused by adenomyosis

YANG Fang，Palizati，WANG Qing//Journal of China-Japan Friendship Hospital，31（4）：214-217

Objective：To observe the protective effect and safety of “Yi Kun Yi Tong Ping”in the treatment of dysmenorrhea caused by adenomyosis （AM，andkidney deficiency and blood stasis syndrome as the traditional Chinese Medical diagnosis）by a prospective case control study.Methods：Sixty-eight patients of dysmenorrhea caused by AM were selected from our clinic during July 2013-Dec.2014.They were divided into treatment group （TG，taking Yi Kun Yi Tong Ping orally after menstration and stop during menstraion for 3 menstrual cycles）and control group （CG，taking placebo instead），according to the random number table method.There were 34 cases in each group.The VAS scores for dysmenorrhea，the symptoms and signs according to traditional Chinese Medicine Theory，the changes of volumes of uterine size and levels of serum CA125 were observed and analyzed.Results：The VAS scores，the COX scores，the syndrome integral of the TG after treatment was significantly lower than those of the CG （P＜0.05）.There were no differences between the two groups on the changes of uterine size，and the levels of serum CA125 （P＞0.05）.No obvious adverse effects were found during the treatment in both groups.Conclusion：“Yi Kun Yi Tong Ping”Granule can obviously relieve dysmenorrhea by its degree and duration，and also can significantly improve the symptoms of patients with AM.There is no obvious adverse effects of “Yi Kun Yi Tong Ping” during the treatment process.

adenomyosis；dysmenorrhea；Yi Kun Yi Tong Ping；placebo

R271.19

A

1001-0025（2017）04-0214-04

doi∶10.3969/j.issn.1001-0025.2017.04.004

中日友好医院院级课题。

* 本文通讯作者。

杨 舫（1981-），女，主治医师，医学博士。

2017-01-11

2017-03-30