氨基酸衍生物介入的支化聚乳酸的合成研究

杨延波，李恒，潘虹，石军，赵蔚鑫



氨基酸衍生物介入的支化聚乳酸的合成研究

杨延波，李恒，潘虹通信作者，石军，赵蔚鑫

（天津农学院 基础科学学院，天津 300384）

由于线型聚乳酸具有结晶度高、细胞亲和性差、加工成型困难等缺点，因此本研究以N,N-二（2-羟丙基）甘氨酸（BHPG）作为支化单体和催化剂，引发丙交酯发生开环聚合反应，制备出支化聚乳酸。通过乙二醛和二异丙醇胺之间的亲和加成反应制备BHPG，并采用FT-IR、1H NMR表征了兼具支化单体和催化剂的BHPG；然后引发丙交酯开环聚合制备支化聚乳酸，所得聚合物用GPC进行表征；并推测了氨基酸衍生物介入的制备支化聚乳酸的反应机理。

氨基酸衍生物；支化聚乳酸；反应机理；催化剂

目前，脂肪族聚酯因其良好的生物降解性和生物相容性，已经广泛应用于包装材料、农用薄膜等环境领域[1,2]和药物控制释放体系、骨固定材料、医用缝合线、组织工程支架等医学领域[3]，其中聚乳酸（PLA）是脂肪族聚酯中比较受关注的一类。由于线性聚乳酸具有较高的力学强度、热塑性和热稳定性好、降解速度适中等优点而广泛应用于多肽和蛋白药物的可控释放、组织工程、基因载体等领域，然而线性聚乳酸结晶度高致使降解周期难以控制、其疏水性导致细胞亲和性差、耐冲击强度低及加工成型困难等缺点限制了其应用范围。向聚乳酸中引入支化结构可以弥补上述线性聚乳酸在应用中的缺陷和不足[4]，然而在支化聚乳酸的合成方面存在诸如支化剂昂贵不易得、有毒的金属催化剂及合成步骤繁琐冗长等问题，这些缺点成为聚乳酸应用中亟待解决的问题。因此，通过选择合适的支化剂和高效、无毒催化剂，或设计兼具催化和支化功能的单体，制备具有不同支化度的支化聚乳酸，具有重要的理论研究和实际应用价值，也可以实现拓宽聚乳酸应用范围的目的。

本研究合成具有多羟基的氨基酸衍生物N，N-二（2-羟丙基）甘氨酸（BHPG），该氨基酸衍生物身兼支化剂和催化剂两种功能，进而实现在少加甚至不加催化剂条件下制备支化（长链支化）聚乳酸的目的，同时研究支化单体中叔胺对支化聚乳酸制备的影响，并推测其制备支化聚乳酸的反应机理。

1 材料与方法

1.1 试剂与仪器

左旋丙交酯（LLA，99%）购于北京元生融科技有限公司，乙二醛水溶液、二异丙醇胺购于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，丙酮、甲醇等溶剂购于天津江天化工有限公司。

所得产物采用傅里叶转换红外光谱（FT-IR）、核磁共振（NMR）、凝胶渗透色谱（GPC）进行表征。FT-IR是在AVATAR 360型傅里叶变换红外光谱仪上，采用KBr压片，扫描范围为4 000～400 cm-1，连续扫描60次，仪器分辨率4 cm-1；1H NMR 是在德国Bruker公司 AVANCE III 400M型核磁共振仪进行的，探测温度25 ℃，四甲基硅烷作内标；凝胶渗透色谱（GPC）在ViscotekGPC270进行的，配有3个检测器，单分散的甲基丙烯酸甲酯作为标准物。

1.2 氨基酸衍生物的合成

含叔胺的AB2单体N，N-二（2-羟丙基）甘氨酸的合成[5-6]如图1所示。将质量分数为40%的乙二醛水溶液（14.5 g，0.1 mol乙二醛）与二异丙醇胺（13.3 g，0.1 mol）于250 mL三口烧瓶中混合，在磁力搅拌器的搅拌下升温至95 ℃，反应2 h，反应结束后，减压浓缩反应物至2/3体积，将混合物置于冰箱中冷冻结晶，然后抽滤，再将固体溶于少量水中，滴加到大量丙酮溶液中，得到白色针状晶体。

图1 N，N-二（2-羟丙基）甘氨酸的合成

1.3 支化聚乳酸的合成

在圆底烧瓶中加入事先称好的一定比例的LLA和BHPG，将烧瓶放入油浴中固定好后置于磁力搅拌器上，在常温下，“氮气—真空”置换3次，在整个反应过程中一直保持氮气环境。随后，调节加热器缓慢升温，待全部物料熔化（约120 ℃左右）后，开启磁子搅拌，温度升至135 ℃时开始计时，反应24 h。反应完成后，从油浴中提起烧瓶，冷却至室温，将产物溶解于少量四氢呋喃后，滴加到甲醇和水（体积比为1:3）的混合溶剂中，此纯化过程重复3次，所得固体真空干燥48 h。

具体的反应合成路线如图2所示。

图2 支化聚乳酸的合成

2 结果与分析

2.1 含叔胺的AB2单体的结构分析

图3为AB2单体BHPG的红外谱图。由图3可以看出，BHPG在3 223.051 cm-1为—OH的伸缩振动峰，2 916.370 cm-1、2 873.936 cm-1分别为—CH2—的不对称伸缩振动和对称伸缩振动峰，1 633.707 cm-1为羧基中C=O的伸缩振动峰，1 392.997 cm-1为与N相连的—CH2—的伸缩振动峰，1 355.958 cm-1氨基酸中羧基C—O单键伸缩振动峰、1 211.296 cm-1为C—N单键的伸缩振动峰、1 026.130 cm-1为与羟基相连的C—O单键伸缩振动峰，以上数据说明BHPG的成功合成。

图3 BHPG的红外光谱

BHPG的1H NMR谱图和氢的归属分别如图4和表1所示。其中，化学位移在1.15 ppm的峰为甲基的氢（图4峰a），化学位移为2.89～3.43 ppm的峰为与叔胺相连的2个亚甲基的氢（图4峰b），化学位移在3.58～3.92 ppm的峰为与羟基相连的次甲基的氢（图4峰c），化学位移为4.10 ppm的峰为与羧基相连的亚甲基的氢（图4峰d）。

图4 BHPG的1H NMR核磁共振光谱

表1 BHPG的1H NMR数据（1H: 500 MHz, CDCl3, TMS）

2.2 支化聚乳酸的合成、表征和机理推测

2.2.1 温度对支化聚乳酸分子量的影响

由文献[7]可知，反应温度为125 ℃时，所得聚合物的分子量较低且分子量分布很宽；而当把反应温度提高到155 ℃时，反应所得到的聚合物的分子量反而降低，故此反应的反应温度为135 ℃。

2.2.2 BHPG加入量对支化聚乳酸分子量的影响

由于BHPG既作为催化剂又作为支化剂，因此其用量将决定其催化作用和支化聚乳酸的支化度。BHPG的叔胺基和LLA的比例分别为（a） 2:1； （b）1:2；（c）1:4；（d）1:5的情况下，未纯化支化聚乳酸的GPC谱图如图5所示。由于催化剂BHPG中的羧基起到支化点的作用，因此当BHPG的叔胺基和LLA为2:1时，所得支化聚乳酸的分子量较低且分散比较宽（图5（a），保留体积为12.7 mL的峰），这是因为支化剂量较多、LLA量较少，导致支化剂发生自缩聚反应从而减少了BHPG和LLA发生共聚反应的可能性；当降低二者比例时，发现分子量先降低（1:2）后增加（1:4）又降低（1:5）的变化，当比例为1:2时（图5（b），保留体积为12.0 mL的峰），BHPG的量较多，自催化作用导致发生自身缩聚反应为主，与LLA发生共聚反应为辅的情况，故分子量降低；当继续降低BHPG用量时（1:4）（图5（c），保留体积为12.9 mL的峰），BHPG的催化和支化两种作用达到最佳，所得支化聚乳酸的分子量升高；但继续降低其用量（图5（d），保留体积为11.6 mL的峰），其催化作用降低，仅BHPG的羟基引发LLA得到链状聚合物，所以分子量又降低。

图5 不同BHPG和LLA比例所得未纯化共聚物GPC谱图

2.2.3 BHPG介入制备支化聚乳酸的反应机理

由参考文献[7]和上述试验数据可推测此反应的反应机理为：BHPG活泼的羧酸负离子可以进攻LLA的次甲基碳原子生成乳酸盐负离子（图2（a）），此乳酸盐负离子再去进攻LLA的次甲基碳原子，就得到了带有一个乳酸盐负离子末端的PLA链，此为第1种AB2型大单体。此外，BHPG的羟基也可以通过进攻LLA的羰基碳原子来引发LLA的开环聚合（图2（a）），得到具有仲羟基末端的PLA链，此为第2种AB2型大单体。因此，形成的聚合物分子可以被视为2种AB2型大单体。

对于第1种AB2型大单体，2个B功能基团是羟基，A功能基团不是乳酸盐负离子，而是由BHPG羧酸负离子得到的短链PLA的酯基基团。由于羟基对基团A的羰基碳原子的亲核进攻而发生的分子内酯交换反应，导致了具有较高分子量支化共聚物的形成。同时，反应会产生乳酸盐和线性PLA低聚体副产物。

而对于第2种AB2型大单体，功能基团A是乳酸盐负离子，功能基团B不是羟基，而是由BHPG羟基基团得到的短链PLA的酯基基团。由于乳酸盐负离子对功能基团B的次甲基碳原子的亲核进攻而发生的分子内酯交换反应也得到了具有较高分子量支化共聚物。

3 结论

以N，N-二（2-羟丙基）甘氨酸（BHPG）同时作为支化单体和催化剂，在135 ℃下，成功引发丙交酯发生开环聚合反应从而制备支化聚乳酸。通过乙二醛和二异丙醇胺之间的亲和加成反应制备BHPG，并采用FT-IR、1H NMR表征了兼具支化单体和催化剂的BHPG；然后引发丙交酯开环聚合制备支化聚乳酸，所得聚合物用GPC进行表征；最后推测了氨基酸衍生物介入的制备支化聚乳酸的反应机理为：两种不同的AB2型大单体发生了分子内酯交换反应，从而得到了具有较高分子量支化聚乳酸。

[1] Gross R A， Kalra B. Biodegradable Polymers for the Environment [J].，2002, 297: 803-807.

[2] Mecking S. Nature or petrochemistry?—Biologically degradable materials [J].，2004, 43: 1078-1085.

[3] Ikada Y，Tsuji H. Biodegradable polyesters for medical and ecological applications [J]., 2000, 21: 117-132.

[4] Gottschalk C，Frey H. Hyperbranched polylactide copolymers [J]., 2006, 39: 1719-1723.

[5] Frost A E，Chaberek S，Brcknell N. The preparation and chelating properties of N，N-Bis-（2-hydroxypropyl）- glycine [J].，1957，79：2755-2758.

[6] 杨建洲，王海英. N, N-二羟乙基甘氨酸的合成研究[J]. 精细化工中间体，2004，34（5）：16-18.

[7] Zhao R X，Li L，Wang B, et al. Aliphatic tertiary amine mediated synthesis of highly branched polylactide copolymers [J].，2012，53：719-727.

责任编辑：宗淑萍

Synthesis of Branched Polylactide Mediated by Aminoacid Derivative

YANG Yan-bo, LI Heng, PAN HongCorresponding Author, SHI Jun, ZHAO Wei-xin

（College of Basic Science, Tianjin Agricultural University, Tianjin 300384, China）

Due to high crystallinity, poor cell affinity and difficult processing, the branched polylactide was successful synthesized by the Ring Opening Polymerization（ROP）of lactide initiated with N,N-Bis-（2-hydroxypropyl）glycine as branched monomer and catalysts in this paper. The nucleophilic addition reaction between oxalaldehyde and diisopropanolamine was performed to prepare BHPG characterized by FT-IR、1H NMR. Then, the ROP reaction of lactide was initiated by BHPG to obtain the branched polylactide. The obtained polymers were characterized by GPC. Finally, the mechanism of reaction, which was being mediated with amino derivative, was clarified.

aminoacid derivative; branched polylactide; mechanism; catalyst

1008-5394（2017）01-0062-04

O631.5

A

2016-08-15

天津市应用基础及前沿技术研究计划项目“天然活性成分雏菊叶龙胆酮的晶型与活性相关研究”（15JCQNJC13400）；天津市大学生创新创业训练计划项目“离子-温度双响应的超支化聚合物纳米传感器的制备与应用”（201510061033）和“氨基酸衍生物为支化单体的功能性支化聚乳酸的合成及性能研究”（201510061016）

杨延波（1994-），男，河南洛阳人，本科在读，主要从事支化聚合物的合成及应用研究。E-mail：514204715@qq.com。

潘虹（1979-），女，河北永清人，副教授，博士，主要从事智能高分子合成及应用的研究。E-mail：panhong79@tju.edu.cn。