阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及安全性

石智珍 白 宇 赵延欣 程记伟△

1)同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072 2)上海中医药大学附属普陀医院神经内科，上海 200062

·论著科研之窗·

阿替普酶静脉溶栓治疗急性脑梗死的疗效及安全性

石智珍1)白 宇2)赵延欣1)程记伟2)△

1)同济大学附属第十人民医院神经内科，上海 200072 2)上海中医药大学附属普陀医院神经内科，上海 200062

目的研究重组组织型纤溶酶原激活物(rt-PA)静脉给药溶栓治疗急性脑梗死的临床效果。方法回顾性分析发病在4.5 h内，具有溶栓指征的急性脑梗死患者105例，其中对照组56例仅给予抗血小板聚集、调脂稳定斑块等常规治疗方案，观察组49例给予rt-PA静脉溶栓治疗，24 h后若无明显出血，开始给予脑梗死常规治疗。比较2组治疗后90 d美国国立卫生院卒中量表( NIHSS) 评分、Barthel指数(BI) 评分及改良Rankin量表(mRS) 评分改善情况，以评价rt-PA治疗急性脑梗死临床疗效。结果2组治疗前NIHSS评分差异无统计学意义 (P>0.05)，观察组溶栓后2 h、24 h、7 d时NIHSS评分显著低于对照组(P<0.05)；观察组90 d时mRS评分显示预后良好的患者较对照组明显增多，2组比较差异有统计学意义 (P<0.05)；与对照组比较，观察组90 d时Barthel指数评分明显升高(P<0.05)。虽然观察组总体出血事件较对照组增高(P<0.05)；但2组症状性脑出血比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论发病4.5 h以内，静脉给予rt-PA溶栓治疗急性脑梗死具有显著的临床疗效，且安全性较高，值得临床推广应用。

急性缺血性脑卒中；静脉溶栓；重组组织型纤溶酶原激活物

急性脑梗死是神经内科最为常见的临床疾病，该病具有极高的致残率和较高的病死率。研究显示[1-3]，早期对脑梗死患者行静脉溶栓治疗，可显著改善患者神经功能缺损程度。重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)阿替普酶是目前临床上应用最为广泛的急性脑梗死溶栓药物。虽然目前临床上有较多rt-PA溶栓治疗的成功报道，但溶栓治疗总体经验不足，溶栓治疗的给药途径、时间窗及剂量不尽一致[3-5]，溶栓治疗的临床效果及安全性问题仍不统一，需要更多的临床研究完善溶栓治疗方案。本文回顾性分析上海中医药大学附属普陀医院近2 a收治的接受rt-PA静脉溶栓治疗的急性脑梗死患者49例，观察分析其用药特点及近、远期临床疗效和安全性，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2014-07-2016-07入住上海中医药大学附属普陀医院神经内科105例急性脑梗死患者，所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》脑梗死诊断标准[6]。其中观察组49例，对照组56例。2组患者性别、年龄、既往史及美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health stroke scale，NIHSS) 评分等比较无显著性差异，具有可比性。见表1。溶栓适应证参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》标准[6]：(1)有突发持续的神经功能缺损症状；(2)发病时间<4.5 h；(3)患者发病时年龄>18岁；(4)患者或代理人签署溶栓治疗知情同意书；(5)无指南[6]规定的溶栓绝对禁忌证。

表1 2组溶栓前一般情况比较 [n(%)]

1．2治疗方法对照组给予抗血小板聚集(拜阿司匹林肠溶片200 mg，qd，po，不能耐受者，给予氯吡格雷75 mg，qd，po)，他汀类药物调脂稳定斑块(阿托伐他汀20 mg，qn，po或瑞舒伐他汀10 mg，qn，po)，活血化瘀类中成药(丹红注射液20 mL加入0.9%氯化钠注射液250 mL，ivgtt，qd)改善患者脑部血液循环，依达拉奉(30 mg加入0.9%氯化钠注射液100 mL，ivgtt，q12h)清除自由基，并根据病情适当控制血压血糖等常规治疗。治疗组在对照组的基础上加用rt-PA静滴溶栓治疗(注射用阿替普酶，德国勃林格殷翰，批号S20020034)，给药方法为：0.9 mg/kg(最大剂量90 mg)阿替普酶加入生理盐水100 mL，其中10%在1 min内静脉推注完毕，剩余剂量在1 h内静滴。溶栓给药全程及溶栓后2周内定时监测生命体征及NIHSS评分。溶栓后24 h复查头颅CT及凝血功能、血常规，确认无颅内出血及严重凝血功能障碍后，启动抗血小板聚集等脑梗死常规治疗。治疗过程中若出现脑梗死症状加重或NIHSS评分增加4分以上，随时复查头颅 CT评估病情。所有患者出院后均神经内科门诊随访，平均随访时间(6.23±1.20)个月。

1．3疗效评价(1)记录患者溶栓治疗前及溶栓治疗后2 h、24 h及第7天的NIHSS评分，评价患者神经功能缺损程度改善情况。(2)记录患者溶栓后90 d时Barthel指数(Barthel index，BI) 及改良Rankin量表(Modified Rankin Scale，mRS)评分，以判断患者日常生活能力改善情况。mRS 评分标准：无临床症状记0分；轻度残疾，不能进行健康者所有活动，但日常生活能自理者记1～2分；中度残疾，需要一些辅助方能行走者记3分；重度残疾，无人帮助不能行走，日常生活完全不能自理者记4分；重度残疾，长期卧床，二便失禁，需专人持续护理者记5分；导致死亡记6分。0～2分者认定为疗效良好，3～5分者认定为疗效较差。如患者治疗过程中出现脑出血或其他相关并发症，则需要随时记录并发症发生时间、严重程度以及预后转归。

2 结果

2．1 2组NIHSS评分比较2组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义 (P>0.05)。与治疗前相比，观察组和对照组治疗后2 h、24 h及7 d 时NIHSS评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗后观察组下降更加明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．2 2组BI评分比较治疗前观察组BI评分为36.83±4.22，对照组为38.44±3.69，差异无统计学意义 (P>0.05)。与治疗前相比，观察组和对照组治疗后90 d时(76.53±3.47，60.31±4.15)BI评分均明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，治疗后观察组下降更加明显，2组比较差异有统计学意义 (P<0.05)。

2．3 2组mRS评分比较观察组治疗后90d时，疗效良好率显著高于对照组，2组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组治疗前后NIHSS评分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05；与对照组治疗后比较，△P<0.05

表3 2组治疗后90 d mRS评分比较 [n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2．4并发症及预后情况2组并发症主要为不同部位的出血，包括颅内、消化系统、泌尿系统、皮肤黏膜及牙龈等。其中观察组出血率为18.37%高于对照组的10.71%，差异有统计学意义(P<0.05)；但2组症状性颅内出血发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，其中观察组症状性脑内出血发生率为6.12%，对照组为5.36%。观察组死亡1例，为继发性脑内大出血所致，对照组死亡2例，其中1例死于大面积脑梗死继发脑内大出血，另1例死于重症肺炎所致呼吸衰竭，2组病死率比较无显著性差异(P>0.05)。

3 讨论

目前，脑卒中已成为中国第一位致死致残的原因，其中60%～80%的脑卒中为缺血性脑卒中[6]。缺血性脑卒中也就是脑梗死，是指由于原位血栓形成或脱落栓子堵塞，导致局部供血受阻，相应部位脑组织供血供氧中断，终致组织坏死的病理过程。截至目前，除了超早期溶栓治疗，脑梗死尚无非常理想的治疗措施。已有较多研究证明[7-8]，rt-PA超早期静脉溶栓治疗急性脑梗死，疗效确切，使用相对安全。其主要机制为rt-PA是一种选择性纤维蛋白溶解药物，它能够将体内的纤维蛋白溶酶原转化成纤维蛋白溶酶，并且rt-PA与纤维蛋白有较强的亲和力。rt-PA与纤维蛋白结合以后，可迅速将纤维蛋白溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，溶解纤维蛋白，从而将血栓清除，迅速恢复缺血区脑组织血液循环，从而避免缺血半暗带脑组织坏死，减小脑梗死面积，明显改善预后。本研究结果显示，2组治疗后NIHSS评分均较治疗前明显下降，但观察组溶栓治疗后2 h、24 h、7 d的NIHSS评分下降更为明显，表明rt-PA静脉溶栓治疗效果显著优于脑梗死常规治疗。观察组治疗后90 d时BI评分及mRS评分改善情况均显著优于对照组，表明在有效时间窗内静脉给予rt-PA溶栓治疗可明显改善患者中远期的临床预后。

静脉溶栓治疗脑梗死效果明显，给药方便快捷，操作容易，已得到专家广泛认可。然而，脑梗死静脉溶栓治疗实施率却非常低，其中最为重要的原因是溶栓治疗时间窗非常严格，很多脑梗死患者因不能于有效时间窗内就诊，而错失溶栓治疗的机会。缩短溶栓药物的给药时间窗是提高溶栓成功率的关键，研究表明[9]，溶栓给药时间窗缩短15 min就可以明显降低患者死亡率及症状性颅内出血率，大大改善患者日常生活能力。虽然有研究表明[10]，发病后6 h给予rt-PA静脉溶栓治疗有效，但目前多数研究认为[7-9]，rt-PA静脉溶栓有效时间窗为脑梗死发病后4.5 h以内，而若能在发病后3 h内行溶栓治疗效果会更加显著。研究表明[11-12]，众多因素影响了患者给药时间窗，院外因素主要包括患者及家属对脑梗死及溶栓治疗的认知度和重视度、患者来院交通方式及交通状况等。院内因素主要包括接诊医生对溶栓治疗的重视度、患者及家属溶栓知情签字速度、头颅CT等必要检查的检查速度、溶栓药物获取速度、护士医嘱执行速度等。因此，我们应加强社区宣教，提高患者及家属对溶栓治疗的认知度和重视度，完善院内溶栓流程，建立溶栓绿色通道，缩短院内外就诊所需时间。本研究中，患者从至院就诊到开始溶栓治疗平均时间(door to needle，DNT)为105 min，大大超过了美国卒中协会指南所建议的60 min[13]，若能进一步缩短DNT时间，溶栓治疗效果将更加明显。除了给药时间窗外，脑梗死溶栓效果还受到患者年龄、溶栓前脑梗死严重程度、血糖血压水平、给药剂量等众多因素的影响[14]，我们应该尽量消除影响患者溶栓治疗的各项不利因素，提高溶栓治疗实施率及成功率。

急性脑梗死溶栓治疗后不良反应发生率是评价溶栓治疗安全性的重要指标，颅内外出血是溶栓治疗最常见的不良反应，其中症状性脑出血最为严重，也是溶栓治疗最常见的导致死亡的并发症之一。研究表明[15]，出血的发生与否及严重程度有较多影响因素，包括溶栓治疗时间窗、治疗前NIHSS评分的高低、脑梗死面积的大小、溶栓药物的剂量和血管再通等。本研究中观察组静脉溶栓治疗并发颅内外出血患者9例，出血发生率为18.37%，与文献报道的10.9%～32%相近[16]，高于对照组出血率10.71%，但出血多为较轻的牙龈出血、皮下及消化道出血，症状性脑内出血发生率与对照组差异无统计学意义，说明脑梗死静脉溶栓治疗安全性较高。虽然观察组病死率略低于对照组，但差异无统计学意义，可能与本研究纳入所研究病例数量较少等因素有关。

综上所述，超早期rt-PA静脉溶栓治疗，可显著改善脑梗死患者神经功能缺损程度及患者中远期日常生活能力，有效提高患者生活质量，且安全性较高，有很好的临床应用价值，值得广泛借鉴和推广。但溶栓药物的最佳剂量、给药的最佳及最大时间窗、最佳给药方式等仍无最终定论，有待进一步研究明确。

[1] Ren ST，Long LH，Wang M，et al．Thrombolytic effects of a combined therapy with targeted microbubbles and ultrasound in a 6 h cerebral thrombosis rabbit model[J]．J Thromb Thrombolysis，2012，33(1)：74-81．

[2] Sillanpaa N，Saarinen JT，Rusanen H，et al．The clot burden score，the Boston Acute Stroke Imaging Scale，the cerebral blood volume ASPECTS，and two novel imaging parameters in the prediction of clinical outcome of ischemic stroke patients receiving intravenous thrombolytic therapy[J]．Neuroradiology，2012，54(7)：663-672．

[3] 黄骥，欧阳娟，阳军．阿替普酶超时间窗溶栓对急性脑梗死的效果[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(7)：39-40．

[4] 李春生．不同剂量的重组组织型纤溶酶原激活剂静脉溶栓治疗急性脑梗死临床研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(5)：108-110．

[5] 许皓莉．动静脉联合溶栓对急性脑梗死患者预后的影响分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(2)：71-73．

[6] 中华医学会神经病学分会中华医学会神经病学分会脑血管病学组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J]．中华神经科杂志，2015，48(4)：246-257．

[7] Emberson J，Lees KR，Lyden P，et al．Effect of treat-ment delay，age，and stroke severity on the effects of intravenous thrombolysis with alteplase for acute ischae-mic stroke：a meta-analysis of individual patient data from randomised trials[J]．Lancet，2014，384(9 958)：1 929-1 935．

[8] Lansberg MG，Bluhmki E，Thijs VN．Efficacy and safety of tissue plasminogen activator 3 to 4．5 hours after acute ischemic stroke：a meta-analysis[J]．Stroke，2009，40(7)：2 438．

[9] Saver JL，Fonarow GC，Smith EE，et al．Time to treat-ment with intravenous tissue plasminogen activator and outcome from acute ischemic stroke[J]．JAMA，2013，309(23)：2 480．

[10] ISF-3 collaborative qroup，Sandercock P，Wardlaw JM，et al．The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial[IST-3])：a randomised controlled trial[J]．Lancet，2012，379(9 834)：2 352-2 363．

[11] 张万里，王贞，冯靓，等．影响浙江西南部地区静脉溶栓院内延迟时间的相关因素分析[J]．中华神经科杂志，2013，46(11)：730-734．

[12] Xian Y，Smith EE，Zhao X，et al．Strategies used by hospitals to improve speedof tissue-type plasminogen activator treatment in acute ischemic stroke[J]．Stroke，2014，45(5)：1 387．

[13] Jauch EC，Saver JL，Jr AH，et al．Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke：a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]．Stroke，2013，44(3)：870．

[14] Wahlgren N，Ahmed N，Eriksson N，et al．Multivariable analysis of outcome predictors and adjustment of main outcome results to baseline data profile in randomized controlled trials：Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-MOnitoring STudy (SITS-MOST)[J]．Stroke，2008，39(12)：3 316-3 322．

[15] Sang HS，HeoS H，Kim BJ，et al．Predictors of Hemorrhage Volume after Intravenous Thrombolysis[J]．J Stroke Cerebrovasc Dis，2016，25(10)：2 543-2 548．

[16] Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al．Thrombolysis with alteplase 3 to 4．5 hours after acute ischemic stroke[J]．N Engl J Med，2008，48(6)：1 634-1 635．

(收稿2017-05-12)

责任编辑：关慧

Analysisoftheeffectandsafetyofintravenousthrombolysiswithalteplaseinpatientswithacutecerebralinfarction

ShiZhizhen*，BaiYu，ZhaoYanxin，ChengJiwei

*DeptartmentofNeurology，theTenthPeople'sHospitalofTongjiUniversity，Shanghai200072，China

Correspondingauthor：ChengJiwei．Email：chengjiwei1@126.com

ObjectiveTo explore the effect and safety of intravenous thrombolysis with Alteplase in patients with acute cerebral infarction(ACI)．MethodsThe data of 105 patients with ACI within 4.5 hours were analyzed．The 56 patients from control group underwent routine therapy for ACI such as antiplatelet agents and Lipid-lowering agents，while the 49 patients from observation group accepted intravenous thrombolysis with Alteplase before the onset of the routine therapy which will been given if there was no cerebral hemorrhage 24 hours after the intravenous thrombolysis therapy．The clinic effect of the Alteplase was assessed by the National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS) score，Barthel index(BI)，Modified Rankin Scale(mRS) score of the two groups 90 days after the onset of treatment．The safety of Alteplase was assessed by comparing the incidence of bleeding events between the two groups．ResultsNIHSS score：There was no statistically significant difference between the two groups in comparison of NIHSS score before onset of treatment(P>0.05)．The NIHSS score of patients from observation group was significantly lower than that from control group in 2 hours，24 hours and 7 days after onset of treatment(P<0.05)．mRS score：The number of patients with good outcome is larger in observation group than in control group 90 days after treatment (P<0.05)．BI score：The BI score of patients from observation group is higher than that of control group 90 days after treatment(P<0.05)．Bleeding Events：Although the overall bleeding events in the observation group were higher than that in the control group (P<0.05)，there was no statistically significant difference in comparison of symptomatic intracerebral hemorrhage between the two groups (P>0.05)．ConclusionWithin 4.5 hours of onset of ACI，intravenous thrombolysis with Alteplase has good clinical effect and is safe．So it is recommended to be used in patients with ACI．

Acute Cerebral Infarction；Intravenous thrombolysis；Alteplase

R743.3

A

1673-5110(2017)18-0004-04

10.3969/j.issn.1673-5110.2017.18.002

上海中医药大学附属普陀医院重点学科建设项目(2016102A)；上海中医药大学第五批后备业务专家培养计划资助项目(B-X-80)

△通信作者：程记伟，主治医师。研究方向：脑血管病。Email：chengjiwei1@126.com