原发性干燥综合征患者血清TNF-α、TGF-β1水平变化及意义

杨敏，洪梦琴，许佳，李宝贞，梁胜翔

(1桂林医学院附属医院，广西桂林541001；2第三军医大学)

原发性干燥综合征患者血清TNF-α、TGF-β1水平变化及意义

杨敏1，洪梦琴1，许佳1，李宝贞1，梁胜翔2

(1桂林医学院附属医院，广西桂林541001；2第三军医大学)

目的探讨血清TNF-α、转化生长因子β1(TGF-β1) 在原发性干燥综合征(pSS)发生、发展中的作用。方法选择100例pSS患者(观察组)及20例体检健康者(对照组)，观察组中病情活动程度为轻度33例、中度47例、重度20例，未合并肺间质病变(ILD)59例、合并ILD 41例(Ⅰ期17例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例)。采用ELISA法检测两组血清TNF-α、TGF-β1，并分析其与病情活动程度及ILD分期的关系。结果观察组与对照组血清TNF-α水平分别为(10.2±2.1)、(5.5±1.0)μg/L，血清TGF-β1水平分别为(60.2±15.1)、(28.5±9.2)μg/L，两组比较P均<0.01。观察组病情活动程度为中度、重度者血清TNF-α、TGF-β1水平均高于轻度者，且重度者升高更明显(P均<0.01)；血清TNF-α、TGF-β1水平与病情活动程度均呈正相关(r分别为0.817、0.573，P均<0.01)。观察组合并ILD者血清TNF-α、TGF-β1均高于未合并ILD者，二者比较P均<0.01。观察组ILD分期为Ⅱ、Ⅲ期者血清TNF-α、TGF-β1水平均高于Ⅰ期者，且Ⅲ期者升高更明显(P均<0.01)；血清TNF-α、TGF-β1水平与ILD分期均呈正相关(r分别为0.797、0.843，P均<0.01)。结论pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均升高，二者可能参与了pSS的疾病活动及ILD的发生、发展。

原发性干燥综合征；肺间质病变；肿瘤坏死因子α；转化生长因子β1

原发性干燥综合征(pSS)是一种主要累及泪腺、唾液腺等外分泌腺体的慢性自身免疫性疾病，主要临床表现为眼干、口干等症状，常累及肺、肾、肝以及血液系统等，以肺间质病变(ILD)最为常见[1，2]。近年来，细胞因子在pSS及其并发症中的作用越来越引起关注[3，4]。TNF-α是一种具有多种生物学活性的细胞因子，可能参与多种自身免疫性疾病的发病过程。转化生长因子β1(TGF-β1)作为一种负性免疫调节因子，能抑制免疫细胞的增殖和分化。本研究探讨pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平变化及其在pSS发生、发展中的作用。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2013年6月～2016年6月桂林医学院附属医院风湿免疫科收治的pSS患者100例作为观察组，男12例、女88例，年龄21～57(44.5±11.8)岁；参照欧洲抗风湿联盟(EULAR)干燥综合征疾病活动指数标准(ESSDAI)[5]评价病情活动程度，其中轻度33例、中度47例、重度20例；参照邱建国等[6]的方法评价胸部高分辨率CT检查结果，其中未合并ILD 59例、合并ILD 41例(Ⅰ期17例、Ⅱ期14例、Ⅲ期10例)。纳入标准：①诊断符合2002年修订的pSS国际分类(诊断)标准[7]；②为首次确诊患者，均未接受激素及免疫抑制剂治疗。排除标准：①继发性干燥综合征者；②合并肺结核或结核感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、支气管哮喘、支气管扩张症、结节病、肺部肿瘤、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、慢性心肝肾功能不全以及伴有其他纤维化疾病者；③长期服用激素、金制剂、青霉胺、甲氨蝶呤等抗风湿药物者。选择同期体检健康者20例作为对照组，男3例、女17例，年龄23～54(36.3±13.7)岁。两组性别构成比及年龄具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核，患者及其家属均知情同意。

1.2 血清TNF-α、TGF-β1检测 晨起抽取两组空腹外周静脉血约3 mL，3 000 r/min离心10 min，分离血清，置于-80 ℃冰箱备用。采用ELISA法检测血清TNF-α、TGF-β1，严格按照试剂盒说明书进行操作。比较不同病情活动程度及ILD分期患者血清TNF-α、TGF-β1水平，并分析其相关性。

2 结果

2.1 两组血清TNF-α、TGF-β1水平比较 见表1。

表1 两组血清TNF-α、TGF-β1水平比较

注：与对照组比较，*P<0.01。

2.2 pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平与病情活动的关系 不同病情活动程度pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比较见表2。pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平与病情活动程度均呈正相关(r分别为0.817、0.573，P均<0.01)。

表2 不同病情活动程度pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比较

注：与轻度患者比较，*P<0.01；与中度患者比较，#P<0.01。

2.3 pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平与ILD的关系 合并与未合并ILD的pSS患者血清TNF-α分别为(13.5±2.5)、(8.1±1.2)μg/L，血清TGF-β1分别为(75.2±18.8)、(50.4±14.1)μg/L，二者比较P均<0.01。不同ILD分期pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比较见表3。pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平与ILD分期均呈正相关(r分别为0.797、0.843，P均<0.01)。

表3 不同ILD分期pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平比较

注：与Ⅰ期患者比较，*P<0.01；与Ⅱ期患者比较，#P<0.01。

3 讨论

pSS是一种慢性炎性自身免疫性疾病，多种免疫细胞和生物活性分子参与pSS的发生与发展[8]。TNF-α主要由单核-巨噬细胞产生，能激活T细胞并刺激B细胞产生抗体。TNF-α在维持体内免疫平衡中具有重要作用，同时也参与多种病理生理过程。在类风湿关节炎(RA)的发病中，TNF-α作为中心环节已得到众多研究的证实，且抗TNF-α制剂在RA的临床治疗中也取得了一定的疗效[9]。但TNF-α在pSS发病机制中的作用却存在一些矛盾的观点。Sun等[10]报道，TNF-α过表达在pSS的发生、发展中具有重要作用，但Moutsopoulos等[11]认为TNF-α在pSS的发生、发展过程中并无关键作用。TGF-β1是一种负性免疫调节因子，介导免疫耐受，具有免疫抑制效应。最近研究显示，Th17、Treg细胞参与了pSS的免疫发病过程，而TGF-β1是Th17细胞分化必不可少的细胞因子之一[12]。本研究结果显示，pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均明显高于健康人群，说明TNF-α、TGF-β1均参与了pSS的发生。本研究发现，pSS患者病情活动程度越高，其血清TNF-α、TGF-β1水平赿高，并呈正相关关系，与之前研究结论一致[13]。说明TNF-α、TGF-β1与pSS的疾病活动程度密切相关，提示两者可作为监测pSS疾病活动程度的相关指标。但是既往关于TGF-β1与pSS疾病活动程度关系的报道较少，其机制有待进一步探讨。

肺是由胶原、血管等结缔组织构成，也是pSS最易受累的器官。肺部损害主要表现为ILD，其病理变化常由间质性肺炎逐渐向间质纤维化发展，最终导致肺组织弹性减退、肺容量缩小、呼吸衰竭以至死亡。既往研究显示，TNF-α通过参与炎症反应，或与其他细胞因子相互作用等多种效应参与肺纤维化的发生[14]。TGF-β1是目前已知的最强的致纤维化因子，其过表达能够刺激成纤维细胞分裂增殖并趋向成熟分化，同时合成大量的Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型胶原蛋白，促进各种细胞外基质成分的合成和沉积，并诱导肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，促进肺纤维化形成。本研究结果显示，合并ILD的pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均明显高于未合并ILD者，ILD分期越高其血清TNF-α、TGF-β1水平越高，并呈正相关关系；提示TNF-α、TGF-β1可能参与了pSS患者ILD的发生与发展。

综上所述，pSS患者血清TNF-α、TGF-β1水平均升高，二者可能参与了pSS的疾病活动及ILD的发生、发展。但血清TNF-α、TGF-β1参与pSS发生、发展的病理机制尚不明确，有待于多中心、大样本、长时间的临床试验进行深入研究。

[1] Mavragani CP, Nezos A, Moutsopoulos HM. New advances in the classification, pathogenesis and treatment of Sjogren′s syndrome[J]. Curr Opin Rheumatol, 2013,25(5):623-629.

[2] Nannini C, Jebakumar AJ, Crowson CS, et al. Matteson EL. Primary Sjogren′s syndrome 1976-2005 and associated interstitial lung disease: a population-based study of incidence and mortality[J]. BMJ Open, 2013,3(11):003569.

国家自然科学基金资助项目(81560274)；桂林市科学研究与技术开发计划课题(20130120-14) 。

梁胜翔(E-mail: 549971590@qq.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.030

R593.2

B

1002-266X(2017)32-0090-03