IP、EP方案治疗广泛期小细胞肺癌的临床对比观察

李琛，杨晓光，钱海红，陈丽萍，张志华，肖丽

(1河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000；2张家口市第二医院)

IP、EP方案治疗广泛期小细胞肺癌的临床对比观察

李琛1，杨晓光2，钱海红1，陈丽萍1，张志华1，肖丽1

(1河北北方学院附属第一医院，河北张家口075000；2张家口市第二医院)

目的比较IP方案与EP方案治疗广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)的临床疗效、安全性及其对患者血清Ki-67、血管内皮生长因子(VEGF)水平的影响。方法选择ED-SCLC 患者60例，随机分为IP组和EP组，各30例。IP组采用IP方案(伊立替康+顺铂)进行治疗，EP组采用EP方案(足叶乙甙+顺铂)进行治疗，21天为1个化疗周期，连续化疗2个周期。化疗结束后评价近期疗效，记录两组化疗期间毒性反应；化疗后随访，随访终点为化疗后1年或死亡，记录两组总生存期(OS)及1年生存率；采用ELISA法检测两组化疗前后血清Ki-67、VEGF。结果IP组完全缓解2例、部分缓解17例、病情稳定7例、病情进展4例，近期有效率为63.33%，疾病控制率为86.67%；EP组完全缓解2例、部分缓解15例、病情稳定8例、病情进展5例，近期有效率为56.67%，疾病控制率为83.33%；两组近期有效率、疾病控制率比较P均>0.05。IP组中性粒细胞减少、血小板减少发生率均低于EP组(P<0.05或<0.01)，两组其他毒性反应发生率比较P均>0.05。两组OS及1年生存率比较P均>0.05。与化疗前比较，两组化疗后血清Ki-67、VEGF水平均降低，但IP组降低更明显(P<0.05或<0.01)。结论IP方案与EP方案对ED-SCLC患者近期疗效及生存情况的影响无明显差异，但IP方案毒性反应较轻，降低血清Ki-67、VEGF水平作用更明显。

肺癌；广泛期小细胞肺癌；伊立替康；顺铂；足叶乙甙；Ki-67；血管内皮生长因子

小细胞肺癌(SCLC)约占肺癌的13%，其肿瘤细胞增殖能力及侵袭能力均较强，恶性程度高，约2/3的患者就诊时已处于广泛期小细胞肺癌(ED-SCLC)[1]。ED-SCLC患者对放化疗敏感，但预后较差，目前针对ED-SCLC的化疗方案主要有IP、EP方案[2]。近年来一项于日本、 北美等地开展的临床试验比较了IP方案与EP方案治疗ED-SCLC的临床效果，证实IP方案较EP方案更有助于提高患者的总生存期(OS)，且在日本人群中获益最明显，其次为欧洲人群，再次为北美/澳大利亚人群[3]。在我国关于IP、EP方案治疗ED-SCLC的临床对比观察较多，但是关于其治疗效果及安全性的争议较大[4,5]，为此我们进行了如下研究。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年6月～2014年6月河北北方学院附属第一医院呼吸内科收治的ED-SCLC患者60例，男39例、女21例，年龄41～72岁、中位年龄55岁，均伴淋巴结转移及远处转移。纳入标准：①符合国际肺癌研究协会制定的SCLC诊断标准，并经病理学或细胞学确诊处于广泛期[6]；②预计生存时间>3个月，美国东部肿瘤协作组体能状态(ECOG-PS)评分为0～2分；③经CT检查证实至少存在1处可测量病灶；④无明显化疗禁忌证；⑤治疗前未经放化疗、手术及免疫治疗。排除标准：①预计生存时间≤3个月；②心、肝、肾等重要脏器功能严重障碍；③合并难以控制的严重感染；④CT检查未找到可供测量的实体瘤；⑤骨髓造血功能异常；⑥拟行放疗、免疫治疗等其他治疗。将患者按照随机数字表法分为IP组、EP组，每组30例。两组性别构成比及年龄等一般资料均具有可比性。本研究通过医院伦理委员会批准，患者及其家属均知情同意。

1.2 治疗方法 IP组采用IP方案治疗：伊立替康(CPT-11)65 mg/m2静脉滴注，第1、8天；顺铂(DDP)25 mg/m2静脉滴注，第1～3天。EP组采用EP方案治疗：足叶乙甙(VP-16)100 mg/m2静脉滴注，第1～3天；DDP 25 mg/m2静脉滴注，第1～3天。两组均以21天为1个化疗周期，连续化疗2个周期。治疗期间给予止吐、抗腹泻等对症治疗。

1.3 疗效观察 ①近期疗效：2个化疗周期结束后两组均行CT检查，参照RECIST1.1标准[7,8]评价近期疗效：完全缓解(CR)：病灶消失；部分缓解(PR)：基线病灶长径总和缩小≥30%；病情稳定(SD)：基线病灶长径总和缩小<30%或增加，但未达到PD；病情进展(PD)：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新的病灶。以CR+PR计算近期有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率。②毒性反应：记录两组化疗期间骨髓抑制(中性粒细胞减少、血红蛋白降低、血小板减少)、消化道反应(食欲减退、恶心呕吐、腹泻)、皮疹、肝功能异常、周围神经毒性发生情况[9]。③生存情况：治疗后随访，随访终点为化疗后1年或死亡，记录两组OS及1年生存率。④血清Ki-67、血管内皮生长因子(VEGF)水平：化疗前及2个化疗周期结束后，两组抽取空腹肘静脉血5 mL，室温放置30 min，3 000 r/min离心10 min，分离血清1 mL，-80 ℃保存备用。采用ELISA法检测血清Ki-67、VEGF水平。试剂盒均购自武汉博士德公司，严格按照试剂盒说明书进行操作。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 IP组CR 2例、PR 17例、SD 7例、PD 4例，近期有效率为63.33%，疾病控制率为86.67%；EP组CR 2例、PR 15例、SD 8例、PD 5例，近期有效率为56.67%，疾病控制率为83.33%；两组近期有效率、疾病控制率比较P均>0.05。

2.2 两组毒性反应情况比较 IP组发生骨髓抑制37例(中性粒细胞减少22例、血红蛋白降低8例、血小板减少7例)，消化道反应44例(食欲减退10例、恶心呕吐25例、腹泻9例)，皮疹6例，肝功能异常5例，周围神经毒性6例；EP组骨髓抑制51例(中性粒细胞减少28例、血红蛋白降低9例、血小板减少14例)，消化道反应39例(食欲减退8例、恶心呕吐24例、腹泻7例)，皮疹7例，肝功能异常6例，周围神经毒性5例；IP组中性粒细胞减少、血小板减少发生率均低于EP组(P<0.05或<0.01)，两组其他毒性反应发生率比较P均>0.05。

2.3 两组生存情况比较 IP组患者OS为(12.1±3.4)个月，1年生存率为43.33%(13/30)；EP组OS为(11.9±2.8)个月，1年生存率为40%(12/30)；两组OS及1年生存率比较P均>0.05。

2.4 两组血清Ki-67、VEGF水平比较 见表1。

表1 两组化疗前后血清Ki-67、VEGF水平比较

注：与同组化疗前比较，*P<0.01；与EP组化疗后比较，#P<0.05。

3 讨论

SCLC具有恶性程度高、早期易广泛转移的特点，ED-SCLC患者生存时间仅为8～13个月，2年生存率约为5%[10]。目前，ED-SCLC的治疗主要为化疗，推荐药物为铂类药物和拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ型抑制剂[11]。拓扑异构酶Ⅰ/Ⅱ型抑制剂如CPT-11、VP-16和拓扑替康已被美国食品及药物管理局(FDA)批准用于广泛期一线和复发耐药SCLC的治疗。 CPT-11是喜树碱的水溶性衍生物，内含抗肿瘤生物碱，可通过抑制DNA拓朴构型异构酶Ⅰ型活性而阻碍DNA的合成，从而发挥抗肿瘤活性的作用[12]。DDP为铂类的金属络合物，主要作用于DNA链间及链内交链，形成DDP-DNA复合物或与核蛋白及细胞质蛋白结合，阻碍DNA复制[13]。VP-16为细胞周期特异性抗肿瘤药物，作用于DNA拓扑异构酶Ⅱ型，可形成药物-酶-DNA特异性复合物，阻碍DNA修复[14]。

2002年，Noda等[15]报道了一项关于CPT-11联合DDP与VP-16联合DDP治疗ED-SCLC的Ⅲ期多中心研究，前者治疗后患者中位生存期(12.8个月)及2年生存率(9.5%)均明显高于后者(9.4个月、5.2%)，证实IP方案治疗ED-SCLC效果优于EP方案，能明显延长患者的生存时间。但Schmittel等[16]研究结果表明，IP方案与EP方案在治疗ED-SCLC的近期有效率和无进展生存期方面比较无明显差异，但IP方案不良反应发生率明显低于EP方案。本研究结果显示，两组近期有效率、疾病控制率、OS及1年生存率比较差异均无统计学意义，证实IP与EP方案对ED-SCLC患者近期疗效及生存情况的影响无明显差异。本研究两组主要毒性反应集中在骨髓抑制(中性粒减少、血红蛋白降低、血小板减少)、消化道反应(食欲减退、恶心呕吐、腹泻)、皮疹、肝功能异常、周围神经毒性等方面，IP组中性粒细胞减少、血小板减少发生率均明显低于EP组，其余毒性反应发生率比较未见明显差异，说明IP方案治疗ED-SCLC的安全性更高。

Ki-67是目前应用最广泛、最可靠的细胞增殖标志物之一，与多种肿瘤的发展、浸润、转移及患者预后有关[17]，其在G/S、G2及M期细胞中均有表达，是全面准确评估细胞增殖活性的客观指标。VEGF能刺激血管内皮细胞增殖及迁移，从而促进肿瘤血管形成，在肿瘤浸润、转移过程中发挥重要作用。本研究结果显示，与化疗前比较，两组化疗后血清Ki-67、VEGF水平均降低，但IP组降低更明显，说明IP方案对ED-SCLC患者血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更为明显。

综上所述，IP方案与EP方案对ED-SCLC患者近期疗效及生存情况的影响比较无明显差异，但IP方案毒性反应较轻，对血清Ki-67、VEGF水平的抑制作用更为明显。但是本研究随访时间较短、纳入病例数相对较少，未来还需扩大样本量、延长随访时间进行深入研究。

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河北省卫生和计划生育委员会基金资助项目(20150471)。

张志华(E-mail： zzh19641229@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.32.022

R734.2

B

1002-266X(2017)32-0070-03

2017-01-13)