先天性心脏病危险因素病例对照研究*

张军喜，王鹏高，蒋丽芳#，柴 健，马颖辉，孙盼盼

1)河南省人口和计划生育科学技术研究院；国家卫生计生委出生缺陷预防重点实验室 郑州 450002 2)郑州市儿童医院心胸外科 郑州 450053

先天性心脏病危险因素病例对照研究*

张军喜1)，王鹏高2)，蒋丽芳1)#，柴 健1)，马颖辉1)，孙盼盼1)

1)河南省人口和计划生育科学技术研究院；国家卫生计生委出生缺陷预防重点实验室 郑州 450002 2)郑州市儿童医院心胸外科 郑州 450053

先天性心脏病；危险因素；病例对照研究

目的：探讨先天性心脏病(CHD)发生的危险因素。方法采用11配对病例对照研究，对病例组和对照组各165名儿童的父母进行问卷调查。采用条件logistic回归分析方法筛选出与CHD发生相关的独立危险因素。结果与结论最终筛选出与CHD发生相关的4个独立危险因素，分别为母亲生育过CHD患儿(OR=20.230，95%CI=6.012～68.078)、停经后接触有毒有害物质(OR=4.047，95%CI=1.665～9.835)、停经后服用过药物(OR=2.617，95%CI=1.224～5.594)和父亲吸烟(OR=4.666,95%CI=1.983～10.980)。

先天性心脏病(congenital heart disease，CHD)是由于心脏、血管在胚胎发育过程中的障碍所致的心脏、血管形态结构、功能、代谢上的异常。研究[1-2]表明，在不同地域、种族、环境的人群中，CHD的发病危险因素也不尽相同。我国CHD发病率呈逐年上升趋势，2010年后病种排序跃升到了第一位，人口大省河南省每年新出生CHD患儿约1.36万人。CHD危害严重，给患儿家庭造成巨大的心理负担[3]，急需制定有效的CHD防控手段。该研究采用病例对照研究方法，通过问卷调查收集资料，运用回归分析方法，描述和分析CHD发生的主要危险因素，为CHD预防措施的制定提供理论依据。

1 对象与方法

1.1研究对象①病例组：整群抽取河南省新乡市、焦作市、三门峡市、许昌市、信阳市、洛阳市等6个地市2009至2014年被计划生育相关部门鉴定为CHD的病残儿及社区新发CHD病例，诊断均符合卫生部《中国妇幼卫生监测工作手册》出生缺陷诊断标准。排除患儿父母不能配合问卷调查者、年龄超过8岁者。②对照组：按照11频数匹配的原则，选择同一居住地、性别相同、年龄相差不超过1岁(如符合匹配条件的对照超过1个以上，选择年龄接近者)的健康儿童进入对照组。入组对象均签署知情同意书。

1.2调查内容与调查方法调查员经培训合格后，采用自制的调查问卷对儿童父母进行入户调查。调查内容包括儿童的一般情况，包括性别、年龄、民族、患病种类等；父母的人口学特征、饮食营养、生活习惯、疾病史、用药史、孕育史、环境毒物接触史及社会心理等。

1.3部分变量定义①孕早期服药史：孕早期(怀孕3～8周)因发热、腹泻、阴道出血等症状服用退热、抗生素、激素等药物，连续服药3 d及以上者。②接触有毒有害物质：指孕前1 a或孕早期在无保护措施下经常接触(每周1次以上或孕期累计6次以上)或1次较大剂量接触有毒有害物质，如农药，有机溶剂(苯、油漆等)，重金属，放射线等。③吸烟：根据1997年WHO定义，调查时调查对象符合经常吸烟或偶尔吸烟标准者，定义为吸烟，否则为不吸烟。④饮酒：调查前1个月至少饮过一杯酒(1杯酒约等于啤酒半瓶，葡萄酒或果酒3两，或白酒1两)。⑤母亲有不良妊娠结局史：母亲生育史中有死胎死产、自然流产、人工流产3种情况之一者。

2 结果

2.1一般情况实际发放调查问卷340份，10份调查问卷因存在关键项目漏填或存在逻辑错误而被剔除，最终得到有效问卷330份，调查问卷合格率为97.06%。病例组和对照组各165例，儿童均为汉族。对照组和病例组母亲年龄分别为(30.59±5.17)岁和(31.41±5.67)岁，父亲年龄分别为(31.83±5.56)岁和(32.56±5.78)岁，子女年龄分别为(49.18±24.14)个月和(53.76±24.97)个月。两组一般资料均衡可比，具体见表1、2。

表1 两组父亲人口学特征的比较

续表1

表2 两组母亲人口学特征及子女性别分布的比较

2.2CHD发病危险因素分析以子女是否患CHD为因变量，以父母亲人口学特征、生活习惯及母亲接触有毒有害物质等17个变量为自变量进行条件logistic回归分析，采用 Forward：LR法，筛选变量标准α入=0.05，α出=0.1。单因素分析发现：母亲有不良妊娠结局史(OR=2.120，95%CI=1.143～3.932)、母亲生育过CHD患儿(OR=23.478，95%CI=7.148～77.121)、母亲孕前接触有毒有害物质(OR=4.540，95%CI=2.018～10.213)、至少停经前3个开始服用叶酸(OR=0.506，95%CI=0.889～0.887)、规律服用叶酸(OR=0.607，95%CI=0.377～0.977)、停经后接触有毒有害物质(OR=2.397，95%CI=1.220～4.770)、母亲停经后服用药物(OR=3.200，95%CI=1.689～6.063)等与CHD发生有关。进一步行多因素回归分析，变量赋值情况见表3,分析结果见表4。结果显示：母亲生育过CHD患儿、停经后接触有毒有害物质、停经后服用药物以及父亲吸烟是CHD发生的独立危险因素。

表3 变量赋值表

表4 条件logistic回归分析结果

3 讨论

目前，CHD病因不明，一般认为其是一种遗传[4-5]、环境等多因子相关的先天性疾病，有一定程度的家族发病趋势。Csáky-Szunyogh等[6]认为不同种类CHD同胞的发病概率为2.5%；第一胎是CHD，二胎是CHD的风险为7.5%，远高于正常儿的再发风险(0.7%)。该研究条件logistic回归分析结果显示，有CHD生育史的母亲再生育CHD患儿的危险性为正常生育母亲的20.230倍。

研究[7-8]发现孕早期接触有机溶剂、矿物油产品及从事染料、油漆等相关工作的母亲生育CHD患儿的风险明显增加。此次调查了母亲在孕早期接触的职业危害因素主要包括物理因素(噪声、微波、电脑辐射)，化学毒物(农药、化肥、除草剂、铅、苯、汞等重金属、有机溶剂等)及放射线，把接触上述因素中的一项及以上定义为接触过有毒有害物质。结果显示，停经后接触有毒有害物质的母亲生育CHD患儿的风险增加了3.047倍，提示母亲孕早期接触有毒有害物质与CHD的发病相关，与国内外相关研究[2]的结果一致。因此，在孕前就要加强对拟孕妇女的健康宣教，加强职业防护，使其在孕早期避免接触上述有害因素，以期减少对胎儿发育造成的伤害。

有研究[9]报道孕早期补充黄体酮类药物可明显增加胎儿心血管畸形的风险，孕早期使用黄体酮者生育室间隔缺损患儿的风险是未使用黄体酮者的5.07倍。另有报道[10]孕早期使用激素的孕妇胎儿患复杂性CHD的风险较未使用者提高2.37倍。此次调查发现，孕早期使用的药物主要为保胎药物、抗生素、抗病毒类药物，孕早期使用药物可使CHD发病风险增加1.617倍，与上述研究结果一致。提示孕前服用药物(尤其是孕激素类药物)是CHD重要的发病危险因素。因此，孕妇要合理营养，劳逸结合，增强体质，尽量避免孕早期用药。如必须用药，一定要在医生指导下使用，并做好产前筛查和产前诊断。

孕期吸烟或被动吸烟的孕妇子代患CHD的风险会随着妊娠期母亲烟草暴露量的增大而增加[11-12]。有研究[13]认为孕早期有被动吸烟史的母亲其子代发生CHD的风险是没有暴露史者的3倍。该研究结果显示：父亲吸烟是生育CHD患儿的重要危险因素，但未发现母亲吸烟与生育CHD患儿之间有统计学关联。考虑到女性的主动吸烟率不高，由父亲抽烟造成母亲被动吸烟与CHD患儿有关。因此，被动吸烟对孕妇的影响值得进一步研究。

此次调查中，未发现母亲的孕龄、饮酒、抽烟、叶酸服用情况等因素与CHD发生有统计学关联，与文献报道[14-15]不尽相同，可能与此次研究样本量较小有关，CHD发生的影响因素还有待扩大样本量进行深入研究。

[1] 麦艳红,韦春玲,潘洁,等.胎儿先天性心脏病影响因素的病例-对照研究[J].中国优生与遗传杂志,2015,23(3):76

[2] GORINI F,CHIAPPA E,GARGANI L,et al.Potential effects of environmental chemical contamination in congenital heart disease[J].Pediatr Cardiol,2014,35(4):559

[3] 李贺琴,郑蔚,张利霞,等.先天性心脏病患儿父母疾病不确定感与焦虑、抑郁的关系[J].郑州大学学报(医学版),2015,50(2):256

[4] 尤涛，丁兆红，刘兴光，等.GATA4基因多态性与先天性心脏病相关性研究[J].兰州大学学报(医学版)，2015,41(1)：60

[5] 闫亚妮，吴青青，姚苓，等.胎儿先天性心脏病与染色体及22q11微缺失异常的临床研究[J].西安交通大学学报(医学版)，2014,35(2)：250

[7] 欧阳娜,罗家有,杜其云,等.先天性心脏病环境影响因素的病例对照研究[J].中南大学学报(医学版),2011,36(2):159

[8] 魏磊,刘金华,朱伟,等.新疆伊犁州儿童先天性心脏病2:1配对病例对照病因分析[J].南京医科大学学报(自然科学版),2013,33(1):78

[9] 卢荣鑫,钟前进,冯永建.中国人群先天性心脏病发病危险因素的Meta分析[J].第三军医大学学报,2011,33(12):1265

[10]袁静泊,龚方戚,黄先玫,等.围生儿先天性心脏病发病及其危险因素的病例对照研究[J].浙江预防医学,2015,27(3):217

[11]ALVERSON CJ,STRICKLAND MJ,GILBOA SM,et al.Maternal smoking and congenital heart defects in the Baltimore-Washington Infant Study[J].Pediatrics,2011,127(3):e647

[12]HACKSHAW A,RODECK C,BONIFACE S.Maternal smoking in pregnancy and birth defects: a systematic review based on 173 687 malformed cases and 11.7 million controls[J].Hum Reprod Update,2011,17(5):589

[13]SULLIVAN PM,DERVAN LA,REIGER S,et al.Risk of congenital heart defects in the offspring of smoking mothers: a population-based study[J].J Pediatr,2015,166(4):978

[14]芈静,孟灿,贾贤杰,等.先天性心脏病危险因素11配对病例对照研究[J].上海交通大学学报(医学版),2010,30(8):894

[15]WANG C,ZHAN Y,WANG F,et al.Parental occupational exposures to endocrine disruptors and the risk of simple isolated congenital heart defects[J].Pediatr Cardiol,2015,36(5):1024

(2016-12-09收稿 责任编辑王 曼)

Case-control study on risk factors of congenital heart disease

ZHANGJunxi1)，WANGPenggao2)，JIANGLifang1)，CHAIJian1)，MAYinghui1)，SUNPanpan1)

1)HenanProvincialResearchInstituteforPopulationandFamilyPlanning;KeyLaboratoryofBirthDefectsPrevention,NationalHealthandFamilyPlanningCommissionZhengzhou450002 2)DepartmentofThoracicandCardiovascularSurgery,ZhengzhouChildren'sHospital,Zhengzhou450053

congenital heart disease；risk factor；case-control study

Aim: To explore the risk factors of congenital heart disease(CHD).Methods: A population-based 11 matched case-control study on CHD patients was conducted. Children's parents were interviewed with a unified face-to-face questionnaire. Information of 165 pairs of children with CHD was analyzed. The data were analyzed by multivariate conditional logistic regression analysis.Results and Conclusion: A total of 4 independent risk factors were screened: the birth history of CHD(OR=20.230,95%CI=6.012-68.078), exposure to toxic and hazardous substances post menolipsis(OR=4.047,95%CI=1.665-9.835), the use of drugs post menolipsis(OR=2.617,95%CI=1.224-5.594) and the husband's smoking(OR=4.666,95%CI=1.983-10.980).

10.13705/j.issn.1671-6825.2017.05.025

*河南省科技厅基本研究项目 2015JBKY005

R541.1

#通信作者，女，1963年6月生，研究员，研究方向：生殖健康，E-mail：jiangzz66@163.com