恩替卡韦治疗不同乙型肝炎病毒基因型慢性乙型肝炎疗效分析

范倩燕 ，鲍彩丽 ，俞 莹 ，陈 颖 ，夏明镜 ，殷建华

（1.上海市杨浦区中医医院，上海 200090； 2.同济大学附属杨浦医院，上海 200065；3.第二军医大学，上海 200433）

恩替卡韦治疗不同乙型肝炎病毒基因型慢性乙型肝炎疗效分析

范倩燕1，鲍彩丽2，俞 莹2，陈 颖2，夏明镜2，殷建华3

（1.上海市杨浦区中医医院，上海 200090； 2.同济大学附属杨浦医院，上海 200065；3.第二军医大学，上海 200433）

目的探讨恩替卡韦治疗不同乙型肝炎病毒(HBV)基因型慢性乙型肝炎疗效。方法 选择上海市杨浦区中心医院安图分部2012年1月至2014年12月收治的HBV患者200例，在基因分型后，对其进行恩替卡韦治疗，观察不同基因型患者的疗效。结果 第24周，B基因型患者HBV DNA阴性转变率为82.35%，C基因型患者则为73.47%；B基因型患者ALT复常率为78.43%，C基因型患者为 70.41%。第 96周，B，C基因型患者 ALT复常率为81.37和71.43%；HBV DNA阴性转变率分别为 89.22%和83.67%，HBeAg阴性转变率分别为 13.73%和10.20%；HBeAg发生血清学转换率分别为10.78%和7.14%。第24，96周临床疗效比较均无显著差异（P＞0.05）。结论 关于HBV基因型差异对恩替卡韦的抗病毒效果是否有影响尚需进一步探讨，以便更好地指导HBV抗病毒药物治疗与临床疗效的判断。

恩替卡韦；乙型肝炎病毒基因；慢性乙型肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）呈现出世界流行性，而我国是感染病例较多的地域之一[1]。恩替卡韦为慢性乙型肝炎（简称乙肝）的一线治疗药物，使用广泛，疗效快且明确，同HBV的病程长短、具体感染途径、遗传背景以及患者肝脏具体病变程度等均密切相关。近年来，关于HBV同基因型间关联性的研究多有出现，学者对于HBV基因型在临床抗病毒治疗方面是否存在疗效影响给予了关注。本研究中为深入了解恩替卡韦的药用效果是否受HBV基因型的影响，对200例乙肝患者进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

诊断标准：乙肝诊断标准与抗病毒指征均符合《慢性乙肝炎防治指南》[1]。

纳入标准：无抗病毒治疗史；知情同意；接受单一强效抗病毒药物（ETV）治疗，并积极配合。

排除标准：合并甲型病毒肝炎；合并丙型病毒肝炎；合并丁型病毒肝炎；合并戊型病毒肝炎；感染艾滋病；酒精性肝病；药物肝损伤；遗传代谢肝病；非酒精脂肪肝；自身免疫型肝病。

病例选择与分组：选择上海市杨浦区中心医院（安图分部）2012年1月至2014年 12月用恩替卡韦治疗的HBV患者200例。治疗前，通过PCR-微板核酸杂交-ELISA法对 HBV基因型进行检测，按检测基因型分组，见表1。本研究已获该院医学伦理委员会批准。

表1 200例患者一般资料比较

1.2 方法

用药：所有患者口服恩替卡韦片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格为每片 0.5 mg），每次 0.5 mg，每日 1 次，以 96 周为 1 个疗程。

HBV基因型检测：采用3730XL基因分析仪（美国应用生物系统公司），以Bigdie 3.1试剂进行Sanger测序，基于这个平台进行基因型检测。

HBV-DNA检测：采用定量检测试剂盒（上海科华生物有限公司），以Bio-Rad CFXconnect实时荧光扩增仪进行定量检测，严格按照说明书进行操作，同时使用上海市临检中心的室内质控品进行质量控制。

HBV标志物检测：采用雅培i2000化学免疫发光仪及 其 配 套 试 剂 进 行 HBsAg，HBsAb，HBcAb，HBeAg，HBeAb等病毒指标检测，同时使用上海市临检中心的室内质控品进行质量控制。

生化指标检测：采用罗氏Cobas 8000 C702型全自动生化分析仪及其配套试剂进行检测，同时使用上海市临检中心的室内质控品进行质量控制。

1.3 观察指标

治疗前与治疗后（第24，96周），检测肝功能、HBV血清学标志物等。

1.4 统计学处理

采用SPSS 19.0统计学软件包统计分析。计量资料以±s表示，行 t检验；计数资料以百分比表示，行χ2检验。P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表5。

表2 两组患者第24周疗效比较[例（%）]

表3 第96周疗效比较 [例（%）]

表4 第96周不同基因类型HBeAg阳性患者疗效比较[例（%）]

表5 第96周不同基因类型HBeAg阴性患者疗效比较[例（%）]

3 讨论

目前，国内外亚太地区慢性乙型肝炎（CHB）治疗指南均认为同抗病毒治疗指征相一致者，需尽早为其提供病毒治疗，可更有效阻止或者延缓CHB病情进展[2]。以HBV DNA为对象，进行全序列测序后对比发现，HBV DNA的核苷酸序列呈现较大异源性，基于全基因序列的异源性≥8.0%，或者S基因序列的异源性≥4.0%[3-4]，HBV可分做不同基因型。截至目前，HBV的基因型共划分为A～J 10种。有研究显示，HBV基因型在分布上存在地域性特点[5-7]，其中A基因型遍布全球，而B与C型则以亚洲为主要分布区域，D型集中分布在南欧，E型集中在非洲，F型主要在美国，G型分布在美国、法国，H型集中在中美洲地区。我国HBV主要概况为C型占68.3%，B型占 25.5%，D型占 1.5% 和混合型占比5.7%，其中B，C基因型占比较高，存在较高常见性，这2种为国内HBV流行优势株。此外，A，B，C 3种基因型又可进一步分成对应基因亚型，我国HBV基因亚型概况为 C2型占 58.0% ，B2型占 27.3% 和 C1型占10.7%，C型在全国各地均有分布，多见于北方，长江以南地区的分布比例较长江以北显著偏低，而B型则与C型相反，更多见于南方。

HBV基因型及其亚型同临床疾病的结局、预后和干扰素反应都密切相关[8-10]。基因型不同，其代表的临床意义也存在差异，而基因型差异对HBV临床抗病毒疗效会造成一定影响[11]。一项针对我国大陆及台湾地区的研究显示，HBV B2基因型在年轻人群，特别是非肝硬化合并HBV患者中，同原发性肝癌（HCC）发生及复发都存在明显相关性，而B1亚型则同日本人群所出现的爆发型肝炎有明显关联。在年龄偏大人群中，HBV所带有的不同基因型或基因亚型所具备的核心启动性子区变异谱也存在不同之处，与HCC风险密切相关。

许多学者认为，HBV DNA同干扰素类抗病毒效果相关[12-13]，B基因型HBV应答干扰素概率要大于C型。关于HBV DNA对核苷酸或核苷相似物是否存在抗病毒疗效不良影响，目前尚存争议。恩替卡韦同鸟嘌呤核苷相类似[14]，可起到抑制HBV多聚酶的作用，起效快，作用强，更兼有低耐药率和高安全性等特征，因此在当前的HBV抗病毒领域被广泛使用，逐渐成为临床常用一线药[15]。在HBV病毒的特有基因组中，最大编码区为P基因。临床常将拉米夫定运用到HBV治疗，在治疗持续一定时间后，部分患者可能出现抗药现象，导致病情反复，根本原因在于有变异现象出现在P区。经初步推测可能是由HBV变异体在应答内源性免疫、抗体及抗病毒治疗中出现选择压力，以致耐药，其中以拉米夫定长期治疗所诱发的HBV DNA发生多聚酶编码的基因区产生点突变所致耐药最常见。

本研究中，恩替卡韦持续治疗到第24周，就快速地抑制了病毒，其中B基因型病例的HBV DNA阴性转变率为 82.35%，而 C基因型病例为 73.47%，同时 ALT复常比率也较高，B基因型病例为78.43%，C基因型病例则为70.41%。随着治疗的持续，ALT复常、HBV DNA阴性转变、HBeAg阴性转变及HBeAg发生血清学转换的概率均有升高变化。治疗第96周，B，C基因型病例的ALT复常率分别达到 81.37和 71.43%，HBV DNA阴性转变分别为89.22%和83.67%，HBeAg阴性转变分别为13.73%和10.20%，HBeAg发生血清学转换概率分别为10.78%和7.14%，差异无统计意义。提示恩替卡韦对B，C基因型HBV的临床疗效影响无显著差异。

综上所述，关于HBV基因型的差异对恩替卡韦的抗病毒效果是否有影响尚需探究，以便更好地指导HBV抗病毒药物治疗与临床疗效判断。

[1]刘必铿，林清标，林太顺，等.恩替卡韦治疗不同HBV基因型慢性乙型肝炎疗效的观察[J].中国现代药物应用，2015，9(9):6-8.

[2]王春颖，刘成永，王 骥，等.肝组织cccDNA动态变化评价HBV基因型与恩替卡韦抗病毒疗效的关系[J].徐州医学院学报，2015，35(8):531-533.

[3]赵文莉，贺新祥，胡勤明，等.恩替卡韦初始单药与拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效及安全性[J].现代中西医结合杂志，2017，26(5):535-537.

[4]孙 迪，杨 建，刘祥忠，等.恩替卡韦治疗慢性 HBV感染者 KIR基因多态性与疗效的相关性研究[J].传染病信息，2016，29(4):216-221.

[5]Pereira CV，Tovo CV，Grossmann TK，et al.Efficacy of entecavir and tenofovir in chronic hepatitis B undertreatment in the public health system in southern Brazil[J].Memórias Do Instituto Oswaldo Cruz，2016，111(4):252-257.

[6]汤海燕，熊 飞.HBV基因型与恩替卡韦抗病毒疗效间的关系[J].临床血液学杂志:输血与检验，2016，29(3):484-486.

[7]Wei MJ，Pan XN，Wei KP，et al.Efficacy of HBV-pulsed DCs in combination with entecavir in patients with chronic hepatitis B infection[J].International Immunopharmacology，2015，27(2):238.

[8]郭晓凤，张超贤，刘 雁，等.恩替卡韦治疗后乙型肝炎病毒多聚酶区耐药基因检测分析[J].中国医学科学院学报，2013，35(4):444-446.

[9]李太平.慢性乙型肝炎应用核苷类似物治疗后HBV基因分型及耐药位点检测结果分析[J].中国实用医刊，2015，42(9):83-85.

[10]蔡乐斌.HBV基因型与恩替卡韦治疗的病毒学应答[J].中国医学创新，2013，10(26):18-19.

[11]钱 卫.慢性乙肝基因分型与恩替卡韦抗病毒的临床研究[J].中外医疗，2016，35(28):31-33.

[12]吴俊秋，何登明，晏泽辉，等 .IL-12A、IL-1B、IL-17A 单核苷酸多态性与慢性乙型肝炎恩替卡韦治疗HBeAg血清学转换的遗传关联研究[J].第三军医大学学报，2015，37(9):839-844.

[13]赵 帅，孙静娜，白雪梅，等.LAM单独及与 ECV联合治疗CHB对不同基因型 HBV耐药突变的影响[J].山东医药，2015，55(45):5-7.

[14]刘友德，刘 薇，刘锦屏，等.性别是恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者完全病毒学应答的影响因素[J].中华临床感染病杂志，2015，8(1):9-13.

[15]罗 杰，李新华，杜 展，等.恩替卡韦初治慢性乙型肝炎患者HBV基因型变化情况[J].世界华人消化杂志，2014，22(23):3484-3489.

Efficacy of Entecavir in Treating Chronic Hepatitis B with Different Hepatitis B Virus Genotypes

Fan Qianyan1,Bao Caili2,Yu Ying2,Chen Ying2,Xia Mingjing2,Yin Jianhua3
(1.Yangpu Hospital of TCM,Shanghai,China 200090; 2.Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai,China 200065;3.The Second Military Medical University,Shanghai,China 200433)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of chronic hepatitis B with different hepatitis B virus (HBV) genotypes.Methods Totally 200 HVB patients admitted to Shanghai Yangpu Central Hospital(Antu Branch)from January 2012 to December 2014 were selected.After genotyping,the patients were treated with entecavir,the efficacy of different genotypes was observed.Results In the 24th week,the HBV DNA negative conversion rate of the B genotype was 82.35%,and 73.47% of the C genotype.Meanwhile,the ALT recurrence rate was also higher,the B genotype was 78.43%,and the C genotype was 70.41% .Until the 96th week after treatment,the recurrence rates of ALT in patients with B and C genotypes were 81.37% and 71.43%,respectively,and the negative conversion rates of HBV and DNA were 89.22% and 83.67%,respectively,the negative transformation rates of HBeAg were 13.73% and 10.20%,respectively,the seroconversion rates of HBeAg were 10.78% and 7.14%,respectively.There was no significant difference in clinical efficacy in the 24th,96th weeks(P ＞ 0.05).Conclusion Whether or not the genotype of HBV affects the antiviral effect of entecavir remains to be explored,in order to better understand the antiviral treatment and clinical efficacy of HBV.

entecavir;hepatitis B virus genotypes;chronic hepatitis B

R969.4；R978.7

A

1006－4931(2017)17－0043－03

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.014

范倩燕（1968-），女，大学本科，副主任技师，主要从事临床检验工作，（电子信箱）3200115942＠qq.com。

2017－05－30；

2017－06－22)