环孢素血药浓度监测在再生障碍性贫血治疗中的观察

宋 扬，冷 青，季 征，吴 音，张桂敏，马清君，马 瑀

环孢素血药浓度监测在再生障碍性贫血治疗中的观察

宋 扬*，冷 青，季 征，吴 音，张桂敏，马清君，马 瑀

目的探究环孢素A(CsA)浓度监测在再生障碍性贫血(AA)治疗中的临床意义。方法回顾性调查2011年5月至2015年5月经我院确诊为AA的患者48例，对425例次CsA血药浓度监测数据进行统计分析。结果CsA平均血药浓度为(195.75±162.52)ng/mL，156次监测处于目标血药浓度的范围内(36.7%)。接受首次监测的患者，血药浓度结果在目标范围内16例(33.33%)，22例患者的监测结果在目标范围以下(45.83%)。患者血药浓度的监测结果是否处于目标范围与年龄无相关性，差异无统计学意义(P=0.689)。所有患者在治疗期间均接受监测，总有效率为68.75%。此外，接受监测次数小于3次患者的有效率明显低于监测次数大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。结论CsA的药动学个体差异大，血药浓度监测有助于提高CsA治疗AA的有效率。环孢素浓度监测在再生障碍性贫血治疗中有重要意义，及时准确地监测CSA的血药浓度，可避免或减少治疗中不良反应的发生，提高治疗效果。

环孢素；浓度检测；再生障碍性贫血；血药浓度

0 引言

再生障碍性贫血作为一种对人体健康危害极大的疾病，又称获得性骨髓造血功能衰竭症，临床主要表现为骨髓造血功能衰退及全血细胞减少，进而导致患者出现贫血、出血，并发感染，甚至最终死亡[1]。目前，医学上认为再生障碍性贫血主要是由患者的免疫功能异常所导致，随着医学科技的发展，再生障碍性贫血的免疫抑制治疗也广泛开展起来，使这类疾病患者的预后得到了极大改善[2]。环孢素作为一种临床常用的免疫抑制剂，除了在器官移植的各个领域广泛应用外，近年来也在不同类型再生障碍性贫血的治疗方面发挥了重要的作用[3]，得到了比较乐观的治疗效果，尤其在治疗重型再生障碍性贫血方面，已经成为临床一线用药。但是，环孢素存在口服吸收不完全、药动学存在个体差异及机体对环孢素敏感性和耐受性差异大等问题[4]，并且临床疗效和毒性与其血药浓度关系密切。因此，为了使环孢素可以发挥最佳的治疗效果，减少其不良反应，本研究对环孢素A(CsA)血药浓度的临测、临床疗效及不良反应等方面进行了分析与探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2011年5月至2015年5月经我院确诊的48例再生障碍性贫血患者的临床资料，其中男27例，女21例，年龄23～68岁，中位年龄(45.2±13.5)岁，平均住院时间(28.8±10.3)d，所有患者在治疗前均进行了血常规检查、骨髓形态学及骨髓活检等检查，48例患者均符合全国再生障碍性贫血会议制定的诊断标准[5]，其中慢性再生障碍性贫血36例，重型再生障碍性贫血10例，单纯红细胞再生障碍性贫血2例。

1.2 治疗方法 48例患者均联合应用环孢素和其他药物进行免疫治疗。①CsA：剂量5～10 mg/(kg·d)，早晚2次口服，用药过程中密切关注患者血压的变化[6]，同时监测肝功及肾功；②雄激素(康力龙)：剂量0.2 mg/(kg·d)，早晚2次口服。所有患者在治疗时接受环孢素血药浓度的监测，采用荧光偏振免疫分析法[7]测定患者的血药浓度，仪器为美国Abbott公司的荧光偏振免疫分析仪和CsA试剂盒。

1.3 疗效评价 参照《再生障碍性贫血诊断治疗专家共识》(2010年版)[8]，将环孢素的目标血药浓度定为100～200 ng/mL。根据全国再生障碍性贫血会议制定的诊断标准进行治疗效果的评价，评价等级分为三级。基本治愈：患者的贫血和出血症状基本消失，男性和女性患者的血红蛋白及白细胞、血小板达到正常水平，并且随访半年以上没有复发；缓解：患者的贫血和出血症状得到明显改善，血红蛋白水平达到正常水平，血小板和白细胞数量有所增加但未达到正常水平，随访3个月病情没有复发，病情稳定；无效：患者经过治疗后，贫血和出血症状并没有得到好转。总有效率=基本治愈+缓解。观察并记录患者治疗后的总有效率及不良反应发生率。

1.4 实验室检查 所有患者在治疗期间，每个月需要进行2～4次血常规及网织红细胞检查，每周进行肝、肾功能复查，在口服环孢素5～7 d后检测环孢素的血药浓度，之后每周监测环孢素血药浓度，根据检查结果及时进行环孢素剂量的调整，保证患者的血药浓度维持在100～200 ng/mL。

1.5 统计学处理 采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析，计量资料比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 环孢素血药浓度的监测 48例患者按年龄分为3组：15～44岁组、45～65岁组、大于65岁组。结果显示，CsA平均血药浓度为(195.75±162.52)ng/mL，有156次监测处于目标血药浓度的范围内(36.7%)。接受首次监测的患者，血药浓度结果在目标范围内有16例(33.33%)，22例在目标范围以下(45.83%)。患者血药浓度的监测结果是否处于目标范围的比例与年龄无相关性(P=0.689)。

2.2 血药浓度监测次数与疗效 所有患者在治疗期间均接受监测，治疗后，治愈6例，缓解27例，无效15例，总有效率为68.75%。检测次数小于3次的患者的有效率明显低于监测次数大于3次(4～10次)的患者(P=0.002)。见表1。

表1 CsA血药浓度监测次数与疗效的关系(例)

2.3 环孢素剂量与体内血药浓度的个体差异 当环孢素使用剂量为5～8 mg/(kg·d)时，22例患者的血清环孢素浓度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者的反应较敏感，当环孢素使用剂量在3～5 mg/(kg·d)时，患者的血清环孢素浓度即可达到100～300 ng/mL；另外16例患者的反应不敏感，当环孢素使用剂量增大到8～10 mg/(kg·d)时，患者的血清环孢素浓度才能达到100～300 ng/mL。

2.4 不良反应监测 血清环孢素浓度在200～300 ng/mL的患者中，1例出现肝功能损伤，2例出现肾功能损伤，其中1例同时出现肝功和肾功损伤。调整用药剂量使环孢素血药浓度在一定范围，2例患者不良反应减轻甚至消失，总体不良反应发生率为6.25%。

3 讨论

环孢素是一种环化多肽，由11个氨基酸残基组成，是一种强力免疫抑制剂[9]。研究表明，环孢素治疗再生障碍性贫血的有效率可达60%以上，尤其在治疗重型再生障碍性贫血方面已经成为临床一线用药[10]。通过对CsA药理作用的研究发现，环孢素可以从不同方面改善再生障碍性贫血的免疫紊乱，提高患者的免疫功能，从而使人体机能达到免疫平衡的状态[11]，使患者的骨髓造血功能恢复到正常水平。但是，由于环孢素具有强亲脂性，还受到机体内强烈的外排机制和生物转化功能的影响[12]，导致其口服生物利用度低，药物代谢动力学个体差异大。环孢素的血药浓度还受其他药物的影响而呈不规则变化，且环孢素的治疗效果和毒性与其血药浓度密切相关，很难根据经验确定患者的用药剂量，使CsA血药浓度处于目标范围内[13]。为了使环孢素发挥最佳的治疗效果，减少其不良反应，定期监测环孢素的血药浓度极其重要[14]。

本研究表明，当环孢素剂量为5～8 mg/(kg·d)时，22例患者的血清环孢素浓度保持在100～300 ng/mL水平。其中8例患者反应较敏感，当环孢素使用剂量在3～5 mg/(kg·d)时，患者的血清环孢素浓度即可达到100～300 ng/mL水平；另外16例患者反应较不敏感，当环孢素使用剂量增大到8～10 mg/(kg·d)时，患者的血清环孢素浓度才能达到100～300 ng/mL水平，说明环孢素的代谢存在药动学个体差异，机体对环孢素敏感性和耐受性的差异也较大。

此外，相关研究证实，长期连续使用环孢素可以引发肾损害，肾毒性与使用时间和累积剂量呈正相关，超说明书用药可直接造成血药浓度增高，治疗时间延长和累积剂量增多，从而引发和加重肾损害[15]。本研究中，所有患者在治疗过程中耐受良好，不良反应轻微，其中肝功能损害1例，肾功能损害2例，1例患者同时出现肝功和肾功损害，经过及时调整用药剂量，2例患者的不良反应减轻甚至消失。

综上所述，环孢素浓度监测在再生障碍性贫血治疗中有着重要的作用，根据血药浓度的个体差异，在达到治疗作用的同时，最大程度避免或减少治疗中不良反应的发生，对临床疗效具有重要意义。

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Monitoringofcyclosporinebloodconcentrationinthetreatmentofaplasticanemia

SONG Yang*，LENG Qing，JI Zheng，WU Yin，ZHANG Gui-min，MA Qing-jun，MA Yu

(Department of Hematology,Anshan Central Hospital,Anshan 114001,China)

ObjectiveTo investigate the clinical significance of monitoring of cyclosporine A (CsA) concentration in the treatment of aplastic anemia (AA).MethodsA total of 48 cases of AA patients diagnosed in our hospital from May 2011 to May 2015 were chosen,and the monitoring data of blood drug concentration of 425 cases was counted and analyzed.ResultsThe average blood concentration of CsA was (195.75±162.52)ng/mL,and the 156 times of monitoring was within the range of target serum concentration (36.7%).In patients receiving first monitoring,there were 16 patients (33.33%) whose serum concentrations were within the target range and 22 patients (45.83%) whose serum concentration were below target range.There was no correlation between the proportion of the target range and the age of the patients with blood drug concentration monitoring,and the difference was not statistically significant (P=0.689).The total effective rate was 68.75%.In addition,the effective rate in patients receiving monitoring less than 3 times was less than that in patients with monitoring times greater than 3 times (4～10 times) (P=0.002).ConclusionThe pharmacokinetics of CsA vary greatly,and the monitoring of serum concentration can improve the efficiency of CsA in the treatment of AA.CSA concentration monitoring plays an important role in the treatment of aplastic anemia.Timely and accurate monitoring of CsA blood concentration can avoid or reduce the occurrence of adverse reactions and improve the therapeutic effect.

Cyclosporine;Concentration monitoring;Aplastic anemia;Blood concentration

2016-11-22

辽宁省鞍山市中心医院血液科，辽宁 鞍山 114001

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201709018