下咽癌伴发双重癌63例临床分析△

李敏 曹轶倓 谢明 周梁

·临床研究·

下咽癌伴发双重癌63例临床分析△

李敏 曹轶倓 谢明 周梁

目的探讨下咽癌合并多原发癌的发病率、临床特点、治疗及预后情况。方法回顾分析2005年1月～2015年12月本科收治的476例下咽癌患者的临床资料，按照多原发癌的诊断标准分为多原发癌组与下咽癌组，比较2组患者的临床特点。结果63例合并多原发癌，占13.2%，均为双重癌。其中同时性多原发癌14例、异时性多原发癌49例，异时性多原发癌最短时间间隔为8个月，最长20年。有48例多原发癌是在下咽癌发生的5年内被发现的，占76.2%。多原发癌中食管癌35例(55.6%)，其次为肺癌5例(7.9%)。多原发癌组患者主要死于其他原发癌。多原发癌组的3年、5年总生存率分别为45.5%和33.3%，下咽癌组的3年、5年总生存率分别为47.7%和35.2%。结论下咽癌合并多原发癌以食管癌多见，在下咽癌发生的5年内高发，多原发癌对下咽癌预后有影响，因此下咽癌根治性治疗后应重视长期密切随访。(中国眼耳鼻喉科杂志，2017，17：337-341)

下咽癌；多原发癌；预后

下咽癌由于早期临床症状不明显，发现时多已属中晚期，且容易发生局部浸润、淋巴结转移[1]，所以预后很差，5年生存率仅为15%～45%[2]。近年来，放、化疗的发展[3]和保喉率的增加[4]，提高了下咽癌患者的生存率和生活质量，同时也增加了发生多原发癌(multiple primary malignant tumors，MPMT)的暴露机会。此外，随着正电子发射计算机断层显像(positron emission tomography-CT，PET-CT)的推广应用[5]，MPMT的诊断率得以提高。对于下咽癌合并MPMT的发病情况和特点，国内报道不多。故本文对本院收治的476例下咽鳞状细胞癌(简称下咽鳞癌)患者临床资料进行回顾性分析，探讨下咽癌合并MPMT的临床特点、发病率、治疗及预后情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2005年1月～2015年12月本院收治并手术治疗的下咽鳞癌患者的临床资料。参照Warren等[6]制定的MPMT诊断标准及国际编码规则对MPMT诊断标准的修改[7]，本研究病例入选标准：①经组织病理学确诊的下咽鳞癌，经组织学或细胞学确诊其他器官的原发恶性肿瘤；②肿瘤发生在不同器官，或发生在同一器官但组织学来源完全不同。病例排除标准：①非鳞癌的下咽肿瘤；②不排除相互转移的可能性。根据初发癌和第2癌确诊的时间间隔，将MPMT分为同时癌和异时癌，前者指2个癌的发生间隔在6个月内，而后者指2个癌的发生间隔超过6个月[8]。肿瘤临床分期依据AJCC 2010年第7版标准[9]，术前行辅助治疗者根据初次治疗前临床资料进行分期，行挽救性手术者按本次手术前资料进行分期。

1.2 数据收集 所有患者经血、尿常规，肝、肾功能，胸部X线片，心电图，食管钡餐透视，腹部B超，颈部增强CT检查，组织学活检确诊为下咽鳞癌，并全部接受手术治疗，部分患者术前或术后辅助放、化疗。其他原发癌也经CT、磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)或PET-CT检查发现异常，最后经组织学或细胞学检查确诊。通过电话、病案记录、门诊复查等方式对所有患者的生存状态及伴发MPMT情况进行随访。生存时间的计算从下咽癌手术之日到患者死亡或最后一次随访。

1.3 统计学处理 数据采用SPSS 21.0 软件进行统计分析。连续性变量如符合正态分布以均数±标准差表示，不符合正态分布变量则以中位数表示，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验和Fisher确切概率检验，生存率采用Kaplan-Meier法计算并以Log-rank检验，以上统计量以P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况 截至2015年12月底，476例下咽癌患者随访时间1～131个月，中位时间22个月，41例患者失访。其中伴发MPMT患者63例，总体发生率为13.2%。随访2年、3年、5年的发生率分别为7.7%、8.3%和10.1%。将患者分为2组：MPMT(63例)组和下咽癌组(413例)。失访患者根据最后一次随访时的状态分组。2组患者的基本特点见表1。结果发现：2组在男女比例、发病年龄、下咽癌发病部位、肿瘤分化程度以及颈部淋巴结分期方面差异均无统计学意义(P>0.05),但MPMT组T1/T2分期的例数明显多于下咽癌组(P<0.05)。

表1 MPMT组与下咽癌组患者基本特点[n(%)]

注：a示2组差异有统计学意义(P<0.05)

2.2 MPMT发病部位和时间 63例MPMT均为双重癌。MPMT中食管癌35例，占55.6%，发病率最高；其次为肺癌5例，占7.9%。同时性MPMT 14例、异时性MPMT 49例(表2)。异时性MPMT最短时间间隔为8个月，最长20年(图1)。MPMT的时间间隔发生于下咽癌之后，短于发生于下咽癌之前，差异有统计学意义(P=0.004)。

表2 MPMT肿瘤部位和发病时间

图1. MPMT的时间间隔 注：“-”表示其他癌发生在下咽癌之前

2.3 治疗情况 所有下咽癌病例均行手术治疗(表3)。2组下咽肿瘤切除和颈淋巴结清扫术式有差异。MPMT组行部分下咽切除较多，而下咽癌组行全喉+部分下咽切除较多，与MPMT组T1/T2较多有关。在不同T分期中，2组保喉率无明显差异。其他原发癌的治疗：食管癌16例，甲状腺2例，上颌窦癌、腮腺癌、颌下腺癌、喉癌、胃癌、肺癌、膀胱癌各1例行单纯手术治疗；食管癌5例，扁桃体癌1例，喉癌1例行手术加放疗；食管癌6例，肺癌3例，胃癌、卵巢癌各1例行手术加化疗；食管癌2例，口底癌1例行手术加放、化疗；食管癌1例，直肠癌晚期1例行放疗；白血病2例，骨髓瘤1例行化疗；食管癌2例、肺癌1例、肝癌1例因病变晚期行姑息性化疗；3例鼻咽癌、2例淋巴瘤行放、化疗；3例食管癌因下咽癌手术后解剖影响行姑息性放化疗。

表3 MPMT组和下咽癌组手术方式比较[n(%)]

注：括弧中百分比为T1/T2、T3/T4保喉数占2组T1/T2、T3/T4总数的比率；a示2组差异有统计学意义

2.5 死亡情况 截至 2015年12月底，MPMT组患者随访时间 1～86个月，中位时间24个月。下咽癌组患者随访时间 1～131个月，中位时间21个月。截至随访日期，2组总生存率和死亡率无明显差异，但生存状态和死亡原因有差异，MPMT组患者带其他原发癌生存较多，而下咽癌组带下咽癌生存较多。MPMT组患者主要因其他原发癌死亡，而下咽癌组主要死于下咽癌。以上详见表4。

表4 MPMT组和下咽癌组患者生存状态及死亡原因[n(%)]

注：a示死于其他癌，包括食管癌8例，肺癌、肝癌、骨髓瘤、白血病各1例；b示4例同时发现食管癌和下咽癌者，不知何种肿瘤转移死亡；c示死于并发症和全身其他疾病

2.6 生存分析 MPMT组和下咽癌组患者的3年、5年总生存率、疾病特异生存率和无病生存率差异无统计学意义(P> 0.05)(表5),但MPMT组生存较下咽癌组差。生存曲线见图2。

表5 MPMT组和下咽癌组患者3年、5年生存率(%)

注：OS为总生存率，DSS为疾病特异生存率，DFS为无病生存率

图2. MPMT组和下咽癌组患者生存曲线

3 讨论

MPMT是指同一患者的同一器官或多个器官、组织同时或先后发生2种或2种以上原发性恶性肿瘤，全身各处均可发生。Raghavan等[10]报道下咽癌合并MPMT的发生率为 14.2%。周永青等[11]报道头颈部鳞癌合并MPMT的发生率为13.3%。Yamamoto 等[12]报道头颈部鳞癌中，下咽癌发生MPMT的概率较大。本组下咽癌伴发MPMT的发生率为13.2%，相对较低，原因可能与入组的患者群、随访时间等因素有关。我们只纳入了在本院接受手术治疗的患者，部分采用放、化疗或放弃治疗的患者未包括在研究中，而且随访时间尚不够长。有研究[13]发现，先证癌为下咽癌者，MPMT以食管癌多见。贺舜等[14]发现，食管癌相关MPMT最多的为下咽癌，占73.2%。本组资料并发MPMT最多也为食管癌，占55.6%，可能和2种肿瘤共同的致病因素有关。本组研究中在下咽癌之后发生的食管癌明显高于同时性发生的食管癌，可能与食管钡餐透视会遗漏早期食管癌有关。

3.1 MPMT的发生原因

1)不良因素长期存在。如不良生活方式、内分泌因素、环境因素等，是导致MPMT发生的主要原因[15]。Brown等[16]报道，大量吸烟、饮酒是上呼吸道及消化道MPMT的致病因素。Slaughter等[17]提出“区域癌化”学说，我们可以理解为下咽和食管黏膜均为鳞状上皮，在下咽和食管全程是一个癌化的整体，区域组织处于癌化的不同阶段; 当各种致病因素累积到一定程度，在食管或下咽的不同部位便会先后或同时出现1个或多个癌灶，从而在先证癌发病的不同时期发生第2原发癌。

2)医源性因素。

(1)放疗致癌。射线长期照射导致自由基形成，损伤DNA，而基因修复系统未在短时间内修补损伤的DNA,导致癌基因激活。Hashibe 等[18]在口腔癌病例研究中发现，经过放疗后发生第2原发癌明显多于单独手术者，且多发生在照射野内。本组有4例MPMT发生在照射野内，1例为2年前口底癌行手术+放、化疗后发生下咽癌，1例为下咽癌手术+放、化疗后5个月发生鼻咽癌，1例为喉癌手术+放疗4年后发生下咽癌，还有1例下咽癌手术+放疗3个月后距手术切口2 cm处发现2 cm×1 cm大小的食管癌。Bradley等[19]研究发现，放疗剂量越大，致癌作用越强，且与射线种类、 总剂量及分割剂量相关。

(2)化疗致癌。抗癌药物在杀死肿瘤细胞的同时，也可杀死正常细胞，或者导致正常细胞癌变。这些新诱发的肿瘤以白血病居多，与化疗药物破坏血液环境有关，其可能的发病机制为化疗药物致DNA-蛋白质交联和(或)引起DNA链断裂及细胞转化、突变、染色体畸变等[20]。本组2例下咽癌术后化疗的病例分别在5个月、14个月时发现白血病。但本研究数据并未显示MPMT组和下咽癌组患者在术前、术后接受放、化疗的比例存在显著差异，因此放、化疗在下咽癌并发MPMT的发生、发展中的作用有待进一步论证。

3)环境因素，生活方式，放、化疗等共同导致基因变异，最终导致肿瘤的形成。Tabor等[21]检测了10例头颈部MPMT患者，在先证癌和重复癌中均发现p53 突变，即MPMT的发生可能来自于相同的细胞克隆。除p53外，还有BRCA1/BRCA2[22]、MET[23]、Rb[24]等多个基因与MPMT有关。

3.2 MPMT的发生率 Utada等[25]发现头颈部MPMT在5年内发生率较高，在全身其他部位肿瘤伴发MPMT中，也发现在5年内高发。本组资料5年内发生48例，占76.2%，符合这一规律。我们同时发现，先证癌与第2原发癌的时间间隔最长达20年之久，故必须重视对肿瘤患者的长期随访。由于并发下咽癌与食道癌的比率较高，在下咽癌诊疗过程中，建议常规行胃镜检查，发现异常时可在胃镜下行活检，以及时发现早期食管癌。有条件者也可行PET-CT检查，其具有全身扫描功能及很高的灵敏度，可使肿瘤患者的多种原发肿瘤同时显像[26]。MPMT涉及全身多个器官，要与转移癌相鉴定。主要鉴别点为：①转移癌多发生在骨、肺、肝等，而MPMT有相对应的高发部位；②在影像学中，转移癌为多发、密度均匀、轮廓清晰的圆形灶，而MPMT为孤立病灶；③当首发癌无复发，也无周围淋巴结转移时，发现其他部位肿瘤应考虑MPMT的发生。及时发现、明确性质，才能给予更好的治疗。

3.3 MPMT发生对下咽癌分期的影响 本组资料MPMT组下咽癌T分期较下咽癌组好，MPMT组T1占22.2%(14/63)，下咽癌组T1仅占6.0%(25/413)。贺舜等[14]在食管癌中也发现MPMT组较单纯癌T分期较好。可能的原因：①肿瘤突变的基因水平不同，肿瘤生长速度不同；②发生第1原发癌后，患者定期随访，及一些辅助检查，能发现早期下咽癌。MPMT是否比单纯癌T分期好，仍需大样本统计。由于MPMT组T1/T2占比高，所以该组病例喉功能保留率更高，颈淋巴结清扫范围也更小。

3.4 MPMT的治疗及预后 本组45例患者只要全身情况允许，均根据肿瘤部位、病理分期、全身情况选择以手术为主或放、化疗为主的根治性治疗方法，术前、术后部分辅助放、化疗。3例异时性MPMT病例，两癌位置较近，由于第1原发癌治疗后粘连、解剖改变等原因，难以进行二次手术，或者经过放疗，影响组织结构和血供，因此对第2原发癌采用放、化疗等保守治疗方法。5例同时性发现的下咽食管癌行下咽、食管切除，胃代食管手术，2例下咽甲状腺癌在部分下咽切除中同时行甲状腺全切术。可见同一时间发现的部位较近的MPMT，可在全身条件允许的情况下行两癌根治手术。特别是对于同时性下咽食管癌，Affleck 等[27]认为全喉、全下咽、胃-咽吻合可行。异时性位置较近的MPMT，由于第1次治疗的影响可能对第2癌手术根治造成一定难度，治疗具有挑战性。

本组MPMT组T1/T2病例较多，但与下咽癌组相比生存率无显著差异，在具体数值上反而相对要差些。MPMT组患者主要死于其他原发癌，下咽癌组主要死于下咽癌，说明MPMT对下咽癌的生存有影响。周永青等[11]、Boute等[28]也发现MPMT较单纯头颈部肿瘤预后较差。可能原因有：①MPMT多发生在老年人，机体功能较差，对疾病的耐受能力差；②MPMT好发于消化道、头颈部、肺等，是维持生存的主要器官；③诊断延误，部分肿瘤发现较晚，先证癌的治疗影响了第2原发肿瘤的治疗。进一步对MPMT的探讨还需要多中心、大样本、长期随访研究。

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Clinicalcharacteristicsofmultipleprimarymalignanttumorsin63patientswithhypopharyngealcarcinoma

LIMin,CAOYi-tan,XIEMing,ZHOULiang.

DepartmentofOtolaryngology,EyeEarNoseandThroatHospitalofFudanUniversity,Shanghai200031,China

XIE Ming, Email: ming.xie@fdeent.org

ObjectiveTo investigate the prevalence, clinical features, treatment and prognosis of hypopharyngeal carcinoma associated with multiple primary malignant tumors (MPMT).MethodsA retrospective analysis of clinical data was performed in 476 patients with hypopharyngeal carcinoma who underwent curative resection between January 2005 and December 2015. According to the diagnosis standard of MPMT, patients were classified into MPMT group and single cancer group.ResultsMPMT were detected in 63 patients (13.2%). All of the cases had two primary cancers. Fourteen patients had synchronous cancers and 49 patients had metachronous cancers. For metachronous group, the time interval between the first and secondary primary cancer was from 8 months to 20 years. Forty-eight cases (76.2%) were diagnosed with MPMT within 5 years. The most common site of MPMT was the esophagus (35 cases, 55.6%), followed by the lung (5 cases, 7.9%). Patients with MPMT were predominantly died of primary tumor of other site. The 3-year and 5-year overall survival (OS) rates of patients with MPMT were 45.5% and 33.3%, respectively. The 3-year and 5-year OS rates of patients with single cancer were 47.7% and 35.2%, respectively.ConclusionsMPMT most commonly occurs in the esophagus in patients with hypopharyngeal carcinoma. MPMT has high incidence within five years and can affect the prognosis of hypopharyngeal carcinoma. A close and long-term follow-up for occurrence of MPMT after curative treatment for hypopharyngeal carcinoma is necessary. (Chin J Ophthalmol and Otorhinolaryngol,2017,17:337-341)

Hypopharyngeal carcinoma; Multiple primary malignant tumors; Prognosis

2016-11-02)

(本文编辑 杨美琴)

上海市级医院新兴前沿技术联合攻关项目(SHDC12015114)

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科 上海 200031

谢明(Email: ming.xie@fdeent.org)

10.14166/j.issn.1671-2420.2017.05.007