新生儿甲基丙二酸尿症一例误诊并文献复习

胡晓明，李 莉，李晓萌，李铁耕，康利民，李 驰

·误诊误治与原因分析·

新生儿甲基丙二酸尿症一例误诊并文献复习

胡晓明，李 莉，李晓萌，李铁耕，康利民，李 驰

目的探讨新生儿甲基丙二酸尿症的临床特征，减少误诊误治。方法回顾性分析新生儿甲基丙二酸尿症误诊为骨髓增生异常综合征1例的临床资料，并复习相关文献。结果本例因面色苍白、喂养困难17 d入院。多次查血常规均示三系不同程度减少，骨髓穿刺细胞学检查考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多，予输注红细胞、血小板等治疗，症状无明显缓解。进一步行尿质谱分析、血串联质谱检测，确诊为甲基丙二酸尿症并同型半胱氨酸血症，予维生素B12、左卡尼汀、亚叶酸钙、甜菜碱等治疗，20 d后症状好转出院。随访6个月，临床症状完全消失，智力、运动发育良好，血常规、头颅MRI及视频脑电图均正常。结论临床接诊不明原因或治疗效果欠佳的血液系统疾病的患儿，应注意神经系统体征检查，及时行血串联质谱检测及尿质谱分析，争取早期确诊，避免误漏诊。

甲基丙二酸尿症；新生儿；误诊；骨髓增生异常综合征

甲基丙二酸尿症(methylmalonic aciduria, MMA)是先天性有机酸代谢障碍最常见疾病，是各种原因导致甲基丙二酸在体内蓄积[1]，可引起多系统症状，表现为智力运动发育迟滞、继发性癫痫等。近年MMA血液系统异常已引起国内外学者广泛关注。临床以血液系统异常为首发症状的MMA易误漏诊，而未针对原发病的治疗亦难纠正血液系统异常[2-3]。我院近期收治1例以全血细胞减少为主要临床表现的MMA，曾误诊为骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome, MDS)，现分析报告如下。

1 病例资料

男，18 d。因面色苍白、喂养困难17 d入院。患儿系第2胎第2产，胎龄40周顺产娩出，过程顺利，生后母乳喂养。17 d前无明显诱因逐渐出现面色苍白，无呕吐、腹泻、嗜睡、抽搐、皮疹、发热、咳嗽等症状，纳奶量少，每次20 ml、1/3 h，家长未予诊治。父母体健，非近亲结婚。哥哥12岁，体健。否认家族血液系统疾病史，否认其他遗传病史。查体：体温37℃，脉搏172/min，呼吸48/min，体重2.8 kg。精神状态、反应尚可，无特殊面容，营养欠佳，全身皮肤、黏膜苍白，无皮疹及出血点，皮肤弹性可，皮下脂肪薄，前囟平软，结膜苍白，咽部无充血，口腔黏膜光滑，双侧眼球运动正常，无震颤，颈软，无抵抗；胸廓无畸形，无鼻翼扇动及三凹征，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿性啰音；心音有力，律齐，未闻及病理性杂音；腹软，肝肋下3 cm可触及，质软，边缘锐利，脾肋下未触及；四肢肌力、肌张力正常，无肌萎缩和肥大，膝腱反射正常，Babinski征阴性。初步诊断为贫血原因待查、营养不良。

入院后连续监测血常规均示三系不同程度减少，白细胞(2.63～3.59)×109/L，血红蛋白91～118 g/L，血小板(62～92)×109/L；血小板表面相关抗体阴性；葡萄糖-6-磷酸脱氢酶阴性；叶酸17.2 ng/ml，维生素B121489 pg/ml；铜蓝蛋白86.4 U/L；抗核抗体、类风湿因子(RF)、抗链球菌溶血素O(ASO)、补体C3、C4均阴性；血培养未见细菌生长；TORCH、乙型肝炎病毒、细胞病毒及EB病毒抗体均阴性；血氨54.55 μmol/L；尿含铁血黄素试验阴性；丙氨酸转氨酶21.6 U/L，天冬氨酸转氨酶35.4 U/L，肌酸激酶166 U/L，肌酸激酶同工酶12 U/L，乳酸脱氢酶218 U/L，羟丁酸脱氢酶211 U/L，乳酸1.98 mmol/L，总蛋白67.7 g/L，白蛋白36.8 g/L；肌酐15.5 μmol/L，尿素3.7 mmol/L；血钾4.29 mmol/L，钠143 mmol/L，氯106 mmol/L，钙2.61 mmol/L；血糖4.54 mmol/L；凝血酶原时间12 s，活化部分凝血酶原时间35 s；D-二聚体0.5 mg/L；纤维蛋白原降解产物3 μg/ml，纤维蛋白原2.36 g/L。血涂片示：原始幼稚细胞0.01，晚幼粒细胞0.01，分叶粒细胞0.07，杆状粒细胞0.03，单核细胞0.04，淋巴细胞0.83，嗜酸粒细胞0.01，血小板少见。抗人球蛋白试验、酸溶血试验、红细胞渗透脆性试验及血红蛋白电泳均未见明显异常。骨髓穿刺细胞学显示：骨髓增生明显活跃，粒系增生显著，可见6%原始粒细胞，7%中性早幼粒细胞，中性中、晚幼及杆状粒细胞可见明显巨幼样变及空泡变性，中性分叶粒细胞比例降低；红系增生减低，中、晚幼红细胞比例降低，可见巨幼样变，成熟红细胞大小不一；淋巴细胞比例无明显变化；全片见15个巨核细胞，血小板少见，考虑MDS-难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB)(图1)。头颅MRI示：双侧额叶及岛叶皮层脑回增宽，脑沟浅，双侧尾状核及壳核、最外囊呈T2高信号，考虑脑发育不良、代谢性脑病可能。头颅CT、心脏及腹部超声均未见异常。视频脑电图示：清醒、安静时各导联见连续性不规则低波幅混合慢波，左右基本对称，活动期睡眠大致为清醒期，安静期睡眠各导联见TD交替图形，左侧额极、额-中央导联见4～5 Hz的尖波节律及单发棘、尖波放电，为中-重度异常脑电图。

入院后予心电监护，患儿体温及血压正常，精神状态、反应尚可，口周无发绀，无呼吸困难，无惊厥、嗜睡，心率150～160/min，先后输注洗涤红细胞、辐照血小板各1次，监测血红蛋白及血小板无明显变化。入院第7天行尿质谱分析示：甲基丙二酸、甲基枸橼酸浓度升高，甲基丙二酸倍率4206(图2)。查血同型半胱氨酸>65 μmol/L(正常参考值0～15 μmol/L)；尿同型半胱氨酸141.33 μmol/L(正常参考值0～20 μmol/L)。血串联质谱检测示：同型半胱氨酸、丙酰肉碱、C3/C0、C3/C2、C3/C16及C5DC/C16升高，甲硫氨酸、色氨酸、甲硫氨酸/色氨酸及C0降低。结合临床表现与医技检查结果，诊断为MMA并同型半胱氨酸血症，予肌内注射维生素B12500 μg，每周2～3次，同时口服左卡尼汀50～100 mg/(kg·d)、亚叶酸钙0.5～1.5 mg/(kg·d)及甜菜碱1～3 g/d。治疗20 d后纳奶量增加，复查尿质谱分析显示甲基丙二酸倍率387；血白细胞8.86×109/L，血红蛋白121 g/L，血小板107×109/L；体重3.2 kg，症状好转出院，出院后继续上述药物治疗。随访6个月，临床症状完全消失，智力、运动发育良好，血常规、头颅MRI及视频脑电图均正常。

图1新生儿甲基丙二酸尿症骨髓穿刺细胞学检查示：骨髓增生活跃，粒系增生显著，中性中、晚幼及杆状粒细胞可见明显巨幼样变及空泡变性；红系增生减低，成熟红细胞大小不一；可见巨核细胞，血小板少见，考虑骨髓增生异常综合征-难治性贫血伴原始细胞增多

图2 新生儿甲基丙二酸尿症尿质谱分析显示：甲基丙二酸、甲基枸橼酸浓度升高，甲基丙二酸倍率4206

2 讨论

2.1疾病概述 MMA是先天性有机酸代谢异常最常见的类型，为常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。美国患病率为1/48000，日本为1/50000，德国为1/169000，台湾为1/85000。2000年我国首次报道MMA，随着质谱分析技术的普及，各地高危筛查资料显示MMA临床并不少见，上海新华医院研究所曾筛查新生儿363129例，诊断MMA 12例，发病率为1/30257，大陆地区儿童发病率约为1/26000，且多在1岁以内发病[4]。

MMA是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷及其辅酶钴胺素(即维生素B12)代谢障碍引起的一类疾病[5]。目前该病共分为7个亚型，其中cblC型、cblD型及cblF型为先天性维生素B12代谢缺陷，导致腺苷钴胺素缺乏，进而引起体内甲基丙二酸蓄积，还可影响同型半胱氨酸向甲硫氨酸转化中辅酶甲基钴胺素的合成，引起同型半胱氨酸在体内蓄积，称为MMA并同型半胱氨酸血症[6]。

2.2临床表现 MMA可发生于各年龄段，新生儿占一半以上[7]，多在生后一周内发病[8]。由于该病早期缺乏特异性症状、体征，临床表现各异，病情严重程度差别大，易误诊[9-12]。新生儿期起病者多表现为喂养困难、抽搐、嗜睡、呼吸困难，实验室检查以大细胞贫血、肝功能异常、高氨血症、代谢性酸中毒多见[13]，临床易误诊为新生儿缺氧缺血性脑病、败血症，延误诊治，导致患儿出现不可逆性多脏器损害，病死率、致残率高。同型半胱氨酸蓄积可致血管损害，故MMA并同型半胱氨酸血症患者临床表现较单纯MMA更为复杂多变[14-15]。

分析MMA影响血液系统的原因，可能为代谢过程中大部分有机酸需与辅酶A结合，形成酰基辅酶A并逐步代谢，而大量酰基辅酶A在体内积聚，其高浓度异常代谢产物抑制骨髓造血干细胞成熟，致中性粒细胞、红细胞及血小板减少，且此类患儿多伴有喂养困难、频繁呕吐等表现，难以纠正的消化道症状使营养物质摄入不足，吸收障碍，致造血原料铁、维生素B12、叶酸供应减少，从而加重贫血[16]。

临床研究表明癫痫是MMA常见的临床表现之一。国内文献报道MMA并癫痫发作患者比例达42.9%[17]。此外，MMA还可伴有其他神经系统症状，如智力、运动发育落后或倒退、发作性嗜睡及反复呕吐等。MMA引起脑损伤的作用机制是一个复杂的病理过程，包括神经元细胞凋亡、线粒体功能障碍、神经节苷脂和突触可塑性异常等脑神经发育损伤，同时体内代谢产物如甲基枸橼酸、丙酸、丙酰辅酶A等异常积累也会引起脑损伤。本例虽未出现典型神经系统症状及体征，但视频脑电图及头颅MRI已有不同程度的代谢性脑病改变，若不及时诊断并治疗，可能出现不可逆性神经系统损害，影响预后。

2.3诊断 血串联质谱提示丙酰肉碱和(或)丙酰肉碱/乙酰肉碱比值明显升高，尿质谱分析提示甲基丙二酸浓度明显升高，即可确诊MMA。此外,通过胎盘绒毛细胞、羊水细胞酶学检查、孕妇尿液及羊水甲基丙二酸测定，也可进行产前诊断[18]。基因检测不仅是MMA诊断的金标准，更可进一步了解疾病分型，明确甲基丙二酸代谢障碍环节。单纯MMA以MUT基因突变为主，因甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷所致[19]。

本例以面色苍白、喂养困难起病，多次监测血常规均提示全血细胞减少，且骨髓穿刺细胞学检查结果亦提示MDS-RAEB，但对症治疗效果不佳，血尿筛查结果回报后及时调整治疗方案，有的放矢，临床症状明显缓解，预后良好，因条件所限未行酶学或基因学分型。

2.4治疗 MMA急性期治疗主要以对症处理、脏器支持为主，如出现呼吸衰竭予机械通气，出现肾衰竭予血液净化等。对所有疑似本病的患儿应先行大剂量维生素B12试验性治疗，若尿甲基丙二酸及血丙酰肉碱水平下降幅度超过30%为治疗有效[20]。本例应用大剂量维生素B12治疗一周后尿甲基丙二酸倍率由4206降至387，下降幅度超过30%。

根据患者对维生素B12的治疗反应不同，将 MMA分为维生素B12反应型和不反应型[1]，其治疗需根据分型进行个体化饮食与药物干预。特殊饮食是治疗维生素B12无反应型MMA的主要方法，即严格限制天然蛋白质，补充去除甲硫氨酸、苏氨酸、缬氨酸及丝氨酸的特殊配方奶粉或氨基酸酚，同时予维生素B12、左卡尼汀等药物治疗。MMA并同型半胱氨酸血症患儿由于自身甲硫氨酸合成障碍，不适合食用去除甲硫氨酸等氨基酸的特殊配方奶粉，否则可能加重甲硫氨酸缺乏，导致肢端皮炎样皮疹、营养不良等一系列损害。本例属于维生素B12反应型MMA，应正常饮食，保证天然蛋白质摄入，并予维生素B12、亚叶酸钙、左卡尼汀、甜菜碱治疗。左旋肉碱可促进甲基丙二酸排泄，甜菜碱、叶酸可促进同型半胱氨酸甲基化，降低血浆同型半胱氨酸浓度，联合治疗可改善患儿远期预后[21]。本例治疗后症状明显改善，尿甲基丙二酸浓度显著下降，智力发育未受影响，提示早诊断及治疗十分重要。

2.5误诊原因及防范措施 由于MMA临床表现缺乏特异性，故易漏诊、误诊。国外文献报道MMA并全血细胞减少误诊为白血病的病例[22]。MMA 患儿虽大多具有较为突出的神经系统症状，但也有血液系统症状明显而神经系统表现较为隐匿的病例，且中重度贫血本身也可造成脑组织缺氧，从而引起智力运动发育迟缓、嗜睡等神经系统症状，临床易混淆。提示医师应提高对MMA的认识，接诊此类患儿，尤其是不明原因的贫血、两系或三系细胞减少的患儿应注意有无合并神经系统体征，要考虑到MMA的可能，尽早完善血、尿代谢筛查，早期明确病因并治疗，避免误诊。

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Misdiagnosed Neonate with Methylmalonic Aciduria: a Case Report and Literature Review

HU Xiao-ming, LI li, LI Xiao-meng, LI Tie-geng, KANG li-min, LI Chi

(Department of Neonatology, Children's Hospital Affiliated to Capital Institute of Pediatrics, Beijing 100020, China)

ObjectiveTo discuss clinical characteristics of neonate with methylmalonic aciduria in order to avoid misdiagnosis and mistreatment.MethodsClinical data of 1 neonate with methylmalonic aciduria, who was misdiagnosed as having myelodysplastic syndrome (MDS), was retrospectively analyzed, and related literature was reviewed.ResultsThe neonate was admitted for pale and difficult feeding for 17 days. Repeated examinations of routine blood showed pancytopenia. Bone marrow aspiration cytological examination showed myelodysplastic syndrome- refractory anemia with excessive blasts (MDS-RAEB) phase, but no significant symptomatic remission was found by infusion of red blood cells and platelets. Methylmalonic aciduria combined with homocysteinemia was confirmed by further examinations of uric mass chromatographic analysis and blood MS-MS. Vitamin B12, Levocarnitine, calcium folinate and betaine treatments were given, and the neonate was discharged 20 days later after the condition improvement. During 6 months of follow-up period, clinical symptoms disappeared completely, and intelligence and motor development were good, and results of routine blood test, head nuclear magnetic resonance and video EEG were normal.ConclusionChildren with hematological diseases of unknown causes or poor therapeutic effects should be paid attention to the result of nervous system signs and given blood MS-MS examination and uric mass chromatographic analysis in time in order to confirm diagnosis in early period to avoid misdiagnose or missed diagnosis.

Methylmalonic aciduria; Neonate; Misdiagnosis; Myelodysplastic syndromes

R596.1

A

1002-3429(2017)09-0023-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.09.010

2017-05-16 修回时间：2017-06-27)

100020 北京，首都儿科研究所附属儿童医院新生儿内科

李莉，电话：13911905859；E-mail:lili1010@sina.com