IgG4相关性腹膜后纤维化1例并文献复习

章颖虹，鄢巨振，李国熊

(杭州师范大学附属医院 肾病风湿免疫科，浙江 杭州 310015)

IgG4相关性腹膜后纤维化1例并文献复习

章颖虹，鄢巨振，李国熊

(杭州师范大学附属医院 肾病风湿免疫科，浙江 杭州 310015)

目的探讨IgG4相关性腹膜后纤维化的临床表现、病理学特点及影像学表现。方法分析1例 IgG4相关性腹膜后纤维化的临床特点，并查阅相关文献进行总结。结果该患者IgG4水平增高，MRI提示腹膜后软组织影包绕腹主动脉和输尿管；病理学改变为淋巴组织及纤维组织增生，其内有较多浆细胞浸润( IgG4 阳性浆细胞>30个/HPF ) 。结论IgG4相关性腹膜后纤维化是目前临床较为少见的疾病，发病机制尚不明确。具有相应特征如血清 IgG4 增高、组织中密集的纤维化、闭塞性静脉炎和大量 IgG4 阳性浆细胞浸润，被称为 IgG4 相关性腹膜后纤维化。对这一新定义的疾病亚型还需要大量研究明确其发病机制、临床特征及其与非 IgG4 相关性腹膜后纤维化的差异。

IgG4相关性腹膜后纤维化；诊断；免疫球蛋白G

近来新发现的原因不明的IgG4相关的硬化性疾病(IgG4-related sclerosing disease，IgG4-RSD)，可累及多脏器，以受累器官弥漫的IgG4浆细胞浸润和纤维化为特点，并对类固醇激素治疗有效[1-3]。本文报道一例IgG4相关的输尿管梗阻伴肾积水，并复习相关文献，探讨该病的病理特征。

1 病例资料

患者，男性，83岁，因“发现左肾积水1月余”入院。患者无腰酸腰痛，无尿频尿急尿痛，无肉眼血尿，无泡沫尿，无排尿困难等病史。实验室检查：血红蛋白106g/L，尿蛋白(+)，尿酸结晶(镜检)+/HP，尿微量白蛋白 370mg/L，尿转铁蛋白 11.7mg/L，尿免疫球蛋白G 46.5mg/L，尿1微球蛋白 33.8mg/L，血清白蛋白32.1g/L，钙2.02mmol/L，尿素氮9.76mmol/L，肌酐153mol/L，血沉60mm/h，IgG 16.4g/L，IgG4 6.5g/L,C4 0.12g/L，c-ANCA(+)，抗核抗体 1:100(弱阳性)，组蛋白抗体弱阳性，凝血功能、甲状腺功能、术前检查、风湿检验、抗CCP抗体、肿瘤指标未见明显异常。双肾B超：双肾实质回声稍增密；左肾积水。行左输尿管探查术，可见中段管壁周围组织僵硬，留置双J管，取活检。

2 结果

2.1 影像检查 下腹部MRI平扫：左肾盂输尿管上段积液，左侧输尿管下段狭窄及壁增厚，腹主动脉末段周围软组织影(图1、2)。

图1 纤维组织包裹腹主动脉 图2 纤维组织包裹左输尿管

2.2 病理检查 纤维组织增生伴大量淋巴浆细胞浸润及组织细胞反应，局部血管壁增厚，管腔狭窄；图3显示淋巴细胞、浆细胞浸润(a)，闭塞性静脉炎(b)，席纹状纤维化(c)。

a b c图3 病理检查结果(HE×100)

2.3 免疫组化 肌纤维母细胞(SMA +)、IgG(+)、IgG4(阳性浆细胞>30个/HPF)、CD79a(+)、CD138(大量浆细胞+)、CD163(组织细胞+)、LCA(+)、Vimentin(+)(图4)。

图4 IgG4浆细胞>30个/HPF(EnVision×200)

2.4 病理结果 特发性腹膜后纤维化(考虑IgG4相关硬化性病变)。

2.5 治疗 于术后一月取出双J管，因患者拒绝激素或免疫抑制剂治疗,予胸腺法新1.6mg 皮下注射 1次/隔三天治疗，密切随访半年，病情稳定，继续建议患者使用激素或免疫抑制剂治疗。

3 讨论

3.1 临床特点 本病例输尿管梗阻伴肾积水实为腹膜后纤维化(retroperitoneal fibrosis，RPF)，它的特点是慢性炎性—纤维组织包裹、压迫腹主动脉、髂动脉、输尿管、下腔静脉等腹膜后器官，进而产生一系列临床症状[4]，如包绕压迫输尿管导致输尿管梗阻、肾盂积水进而肾功能损伤；也可包绕压迫下腔静脉导致下肢会阴水肿甚至继发血栓形成；也可包绕压迫肠管导致肠梗阻。根据病因有无可分为特发性和继发性，前者约占70%，后者约占30%。可继发于感染、药物、肿瘤、手术、放疗等病因。近年来，有文献报道，特发性腹膜后纤维化(idiopathic retroperitoneal fibrosis，iRPF)有很大程度上是IgG4-RSD[5]。

IgG4-RSD是一种病因不明、慢性进行性疾病，常见于中老年人，男性好发，临床表现为由一个或多个部位受累引起的症状，常形成肿物，最常见的受累部位为胰腺、肝胆系统、唾液腺、泪腺、腹膜后、肾、肺和前列腺、淋巴结等[6]。实验室检查可见球蛋白、IgG、IgG4、IgE升高，乳酸脱氢酶、自身抗体正常或轻度增高[2-3]。

3.2 病理机制 该病确切的病理机制还未明确，报道受累组织中 Th2 细胞因子如IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、TGF-β表达增多，促使 B 细胞产生 IgG4 并诱导纤维增生，由此推测发病与自身免疫触发Th2 细胞介导的免疫应答有关。另外可能由于炎症组织的耐受性环境，使循环中的B细胞进入炎性组织，优先分化并增殖为IgG4控制的B细胞[7]。

3.3 影像学特征 常用的影像学手段包括 CT、MRI、PET-CT。CT 可见等或低密度组织包裹压迫腹主动脉、髂动脉、下腔静脉或输尿管，伴有血栓或肾盂积水、输尿管梗阻等，但无法区分活动性病变和残留的纤维化病变。CT增强扫描，通过不同程度的增强改变，可以发现该病灶内炎性细胞的浸润程度以及病灶内血管的多少，从而了解该病的严重程度。CT的三维重建更可以直观、立体的显示病灶的范围、形态以及对其他器官的累及程度。MRI中病变在T1加权呈低信号，T2加权呈高信号，适合肾功能不全不宜行增强CT患者。有研究认为，病灶从肾动脉以上到髂动脉分支以下者常为继发于肿瘤的RPF， 而输尿管向内侧会聚者常见于iRPF[8]。PET-CT:病灶可显示“热点”或摄取增高，不仅可协助诊断，还可评估病变活动性及范围，并评价治疗反应，查找残余病变，但不能鉴别良恶性病变[9]。有报道 CT或MRI显示腹膜后占位向前推移主动脉和(或)髂动脉，或 MRI中T2 加权相显示混杂信号病变提示继发RPF可能[9]。

3.4 病理学特征 组织学检查和免疫组化IgG4染色是IgG4-RSD最有价值的诊断依据。典型的组织学特点为席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、淋巴浆细胞浸润和IgG4 阳性浆细胞>10 个/HPF(或IgG4 阳性浆细胞/IgG 阳性浆细胞﹥40%)，同时需要排除恶性、感染性或其他良性病变。对于临床和影像学有恶性病变提示、病变分布不典型、激素治疗效果欠佳者，仍需积极进行活组织病检。有学者认为病理上有无腹膜后小至中等血管血管炎对于鉴别iRPF与其他原因造成的腹膜后纤维化病变包括肿瘤性疾病有一定意义[10]。

3.5 诊断 IgG4相关性疾病诊断标准：①单个或多个器官存在特征性弥漫性肿胀或局限性肿胀或肿块；②血清 IgG4 水平升高(≥1350mg/L)；③组织学检查提示显著的淋巴细胞及浆细胞浸润、纤维化，无明显中性粒细胞浸润；IgG4 阳性浆细胞浸润(﹥10个/高倍视野)和(或)IgG4 阳性浆细胞/IgG 阳性浆细胞﹥40%；席纹状或漩涡状纤维化；闭塞性静脉炎。符合①+②+③即可诊断IgG4 相关性疾病；满足①+③可能为 IgG4 相关性疾病；满足①+②为可疑 IgG4 相关性疾病。同时需排除恶性肿瘤(包括实体肿瘤和淋巴瘤)、原发性硬化性胆管炎、干燥综合征、韦格纳肉芽肿病、 Castleman 病[11]。

3.6 鉴别诊断 在特发性RPF中，IgG4相关性RPF与非IgG4相关性RPF真实的比例还是未知的。有研究显示，非 IgG4 相关性RPF以女性更多见，且相对年轻[12]。从影像学上还无法区分两种疾病。在病理上，IgG4相关性RPF可见突出的席纹状纤维化，而非IgG4相关性 RPF则显示非特异性纤维化透明层，除此以外是否存在闭塞性静脉炎、淋巴细胞、浆细胞浸润和 IgG4 阳性浆细胞/IgG 阳性浆细胞是否﹥40%有助于二者的鉴别[13]。另外，仍需与急性局灶性肾炎、淀粉样变性、泌尿系实体肿瘤、淋巴瘤、肾炎性肌纤维母细胞瘤相鉴别，PET-CT检查显示80%的病灶为高代谢状态，常提示恶性肿瘤[14]。

3.7 治疗及预后 专家共识认为凡是有症状且病情活动的患者都需要治疗[6]。早期治疗可有效防止疾病发展为慢性和不可逆的纤维化。糖皮质激素是治疗IgG4相关RPF 的一线方案，推荐初始剂量为泼尼松30～40mg/d[15-16](可根据患者体重或受累脏器的严重程度进行调整)，维持2～4周后逐渐撤减(每周减量5mg)，使用低剂量糖皮质激素维持6个月～3年左右[15]。治疗有效率在80%以上。疗效通常反映在血清IgG4滴度降低和受累组织中淋巴细胞及IgG4阳性浆细胞的减少。国外1项研究显示， 即使应用糖皮质激素维持，仍有近四分之一的患者出现疾病复发[17]。 累积复发率在3年之内有56%～96% 。因此，目前推荐维持治疗药物包括小剂量糖皮质激素或免疫抑制剂，或两者联合应用。

国外常用免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦考酚酯 (MMF)、甲氨蝶呤(MTX)、 他克莫司(FK506)和环磷酰胺(CTX)等。用抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗进行B细胞清除可有效治疗复发难治性RPF[18]。

综上所述，IgG4相关性RPF是近来新发现的实体疾病，可导致血栓、肾盂积水、输尿管梗阻，需尽早治疗解除血管压迫、保存肾功能等。临床医生常常需抉择是否需要高风险的创伤性活检以排除恶性肿瘤[19]。建议对于多系统受累的疾病或影像学发现腹腔和( 或) 腹膜后软组织肿块时应关注血清 IgG4 水平，对于血清 IgG4 阴性的RPF应注意鉴别非 IgG4 相关性RPF和恶性肿瘤性疾病，此时组织活检非常重要。iRPF中IgG4 相关性RPF与非IgG4相关性RPF的比例在病理生理机制、影像学、治疗及预后等方面的差异也还有待大样本的系统研究。

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ClinicalandpathologicalcharacteristicsandimagingmanifestationsofIgG4-relatedretroperitonealfibrosis

ZHANG Ying-hong，YAN Ju-zhen,LI Guo-xiong

(DepartmentofNephrology,RheumatologyandImmunology,HangzhouNormalUniversityAffiliateHospital，Hangzhou310015，China)

ObjectiveTo understand the clinical and pathological characteristics and imaging manifestations of IgG4-related retroperitoneal fibrosis.MethodCase analysis based on one case together with literature review were conducted for the study.FindingsThe patient was found to have significantly elevated serum IgG4 level and retroperitoneal mass which surrounded the abdominal aorta and ureters on MRI imaging.Pathologic changes were lymphoid tissue and fibrous tissue hyperplasia,which had more plasma cell infiltration (IgG4 positive plasma cells more than 30 /HPF).ConclusionIgG4-related retroperitoneal fibrosis is a rarely clinical disease where thepathogenesis is unclear. The corresponding histopathologic characteristics include elevated serum IgG4 level,storiform fibrosis,obliterative phlebitis and infiltration of IgG4-positive plasma cell.Further investigation is needed to elucidate its pathogenesis and clinical characteristics and differentiate it from non-IgG4 related retroperitoneal fibrosis.

IgG4-related retroperitoneal fibrosis; diagnosis; immunoglobulin G

R593.2

：A

：1674-6449(2017)04-0420-04

2017-03-25

章颖虹(1986 - )，女，浙江杭州人，硕士，住院医师。

李国熊(1963 - )，男，浙江杭州人，硕士，主任医师。

10.3969/j.issn.1674-6449.2017.04.018