维生素D对骨骼肌健康的影响及其机制的研究进展

张 琳，蔡浩刚，曹振波

ZHANG Lin1，2，CAI Hao-gang2，CAO Zhen-Bo1

维生素D对骨骼肌健康的影响及其机制的研究进展

张 琳1，2，蔡浩刚2，曹振波1

ZHANG Lin1，2，CAI Hao-gang2，CAO Zhen-Bo1

维生素D是20世纪初发现的一种脂溶性维生素，其经典作用是调节钙、磷代谢维持骨健康。近年，随着骨骼肌细胞中维生素D受体的发现，维生素D对骨骼肌健康的作用成为新的研究热点。研究认为，维生素D通过基因机制和非基因机制发挥作用。观察性研究发现，无论是普通人群还是运动员，其维生素D浓度与骨骼肌健康程度有关；但维持骨骼肌健康的最佳血清25（OH）D浓度还未确定。随机对照试验研究关于维生素D补充对骨骼肌形态、骨骼肌运动表现等的作用尚无定论，上肢和下肢不同肌群对维生素D补充的适应性反应存在差异，可能与维生素D受体浓度和基因多态性有关。此外，维生素D可能通过增加内源性睾酮，而具有增进身体机能的潜在作用，这在体育领域具有重要意义，但其机制还有待深入探讨。

维生素D；骨骼肌；维生素D缺乏；肌肉功能；维生素D受体；雄性激素

前言

维生素D属于脂溶性甾醇类化合物，人体所需90%的维生素D来源于太阳光中波长为290～315 nm的紫外线B（UVB）照射皮肤而产生。在人体中，维生素D3既可以通过调节钙、磷代谢作用于靶器官，也可以通过其活性形式1α，25-二羟基维生素D3［1α，25（OH）2D3］与维生素D受体（Vitamin D Receptor，VDR）结合而发挥生物学作用。传统的维生素D靶器官为骨骼、甲状旁腺、小肠和肾脏等，随着研究深入，VDR被发现存在于骨骼之外的多种组织和器官中，维生素D的作用已超出传统范围［25，108］，人们对维生素D的健康效应有着广泛期待，然而，维生素D缺乏却成为一个全球公共健康问题。通常以血清25-羟基维生素D［25（OH）D］浓度作为人体维生素D营养状况的评价指标，美国医学研究院（IOM）推荐其浓度至少为50nmol/L以保证骨骼健康，但由于研究证据有限，没有制定非骨骼健康效应的血清25（OH）D浓度阈值［61］。

骨骼肌细胞中维生素D受体的发现，使维生素D与骨骼肌健康的关系成为新的研究领域和研究热点，国外已开展了大量研究，但国内的相关研究较少，本文将围绕维生素D与骨骼肌（肌力、肌肉功能等）的关系、维生素D补充对骨骼肌健康的作用及作用机制等主题展开综述，梳理和总结现有研究成果和进展，以期为今后的研究提供思路。

1 维生素D与骨骼肌健康的关系——观察性研究

1.1 非运动员人群的研究

目前，已有研究对维生素D浓度与人体骨骼肌健康的关系进行了横断面或前瞻性研究，多数研究主要针对老年人群，而且对男、女混合人群和绝经后妇女的研究占多数，单独对男性的研究较少。循环25（OH）D浓度与身体活动能力的正相关关系已经在针对老年人的研究中证实［44，116］。Bischoff-Ferrari等［12］人对 “美国国家健康与营养调查Ⅲ（NHANES Ⅲ）”中4 100名老年人（60岁以上，49%为女性）的分析结果显示：较高的血清25（OH）D浓度（40～94 nmol/L）与较好的下肢功能（2.5 m步行测试、坐立活动测试）有关。Beauchet等［8］对法国411名65岁及以上的社区老年人（其中57.9%为女性）调查显示，较低的血清25（OH）D浓度（＜25 nmol/L）与老年人步态控制能力降低有关。Scott等［94］、Visser等［107］、Gerdhem等［44］人的前瞻性研究结果表明，低25（OH）D浓度可能与随年龄增加而出现的肌力下降和肌肉质量丢失有紧密关系，与较差的身体活动能力（如步速、平衡能力）有关。Liu等［74］对 50～70岁的中国中老年人为期6年的研究发现，低25（OH）D浓度与四肢肌肉质量丢失有关，并独立于骨密度、炎症、饮食和其他风险因子。两项对绝经后较年轻女性［98］和年老女性［79］的研究均显示，血清25（OH）D浓度与该人群的肌肉功能（步速、站立平衡、坐站活动测试）、肌力（握力、下肢肌力）有关。

一些观察性研究探讨了维生素D浓度与人体骨骼肌健康关系的性别差异。一项对1 065名美国老年男、女性的研究结果显示：与较高的25 （OH）D浓度（≥115nmol/L）相比， 25 （OH）D浓度低于80 nmol/L的女性身体活动能力（计时站立行走和椅子坐立测试）较差，并且在超过2.5年的时间里她们的身体活动能力下降速率更快，但是，同研究中的老年男性没有发现这样的结果［32］。另一个对337名美国老年人的研究结果显示，肌肉质量只与女性而不是男性的25 （OH）D浓度显著正相关［66］。Chan等［24］开展了只针对男性老年人的研究，通过对香港939名老年男性（65岁及以上）的研究，没有发现基线25 （OH）D浓度与握力、四肢骨骼肌质量、身体活动能力（6 m步速、计时5次坐立测试）有显著关系。但值得注意的是，该研究受试者身体活动水平较高，94.1%受试者血清25 （OH）D浓度较充足（≥50 nmol/L），平均值为77.9±20.5 nmol/L，这些可能是影响结果的因素。上述研究的结果提示，维生素D浓度与骨骼肌肌肉质量和肌肉功能的关系可能存在性别差异，或许与女性有更高的相关性；差异形成的原因还不确定，可能与基线循环维生素D水平、瘦体重、肌肉力量、身体活动水平、循环睾酮水平（一种促进肌肉合成作用的激素）不同有关［4，46］。

在探讨维生素D与骨骼肌健康关系时，应尽量排除混杂因素的干扰，与维生素D相关的混杂因素包括：人口统计学特征、疾病数量、采血季节、身体质量指数（BMI）、身体活动量、血清甲状旁腺激素（PTH）水平、吸烟、喝酒、饮食习惯等。Houston等［65］人对976名65岁以上老年人的研究发现，在调整了混杂因素后维生素D浓度与握力、简易躯体能力测试（Short Physical Performance Battery，SPPB）得分显著正相关。Tieland等［101］人的研究也支持这一结果，对127名荷兰老年人（含61%女性）的研究结果显示，在调整了混杂因素后维生素D浓度与握力、四肢肌肉质量、SPPB得分具有显著性正相关。

近年，对不同年龄人群的研究不断涌现。孙晓敏等［100］对21～79岁（平均59.2±14.7岁）的日本男性、Grimaldi等［53］对20～76岁美国男女展开了调查，均使用多元线性回归分析（调整了年龄和性别等混杂变量）结果表明：大跨度年龄范围、健康非运动员人群的维生素D浓度与肌力呈显著性正相关，提示，维生素D对肌力的影响并不限于老年人。Grimaldi等［53］的研究还发现，虽然在调整了年龄和性别后，较高的维生素D浓度与手臂和腿部肌肉力量正相关，但是，进一步控制其他混杂因素后，只有上肢等长和等速肌力、膝等长肌力与维生素D之间的关系还存在，提示，维生素D与肌力的关系可能受肌群、测量方法等的影响。Ceglia等［21］人对1 219名30～79岁（平均47.9±12.8岁）的波士顿男性的研究发现，在调整了多个生活方式变量后维生素D与瘦体重、握力或身体活动能力没有显著相关性，这可能进一步验证了如前所述的性别差异，此外，该研究中受试者较年轻，生理功能较好，且非高加索人所占比例较大，有研究显示，种族差异可能是维生素D的混杂因素［28，35，115］。Redzic等［91］人的一项系统综述和Meta分析显示，较高25（OH）D浓度可能有利于保持和提高18～65岁健康成人的肌肉力量；性别、研究样本量、基线身体活动水平和肌力测试程序（不同肌肉部位、测试指标、测试设备和方法等）是影响成人维生素D与肌力之间关系的主要因素。

一些对儿童、青少年的横断面研究也报道了维生素D浓度与肌力或体适能的正相关关系。Carson等［20］的研究结果显示：血清25（OH）D浓度较高（＞51nmol/L）的15岁男生肌力（握力）显著高于血清25（OH）D浓度较低者（＜32nmol/L），而15岁女生和12岁男生、女生血清25（OH）D与肌力没有显著关系。一项对12～14岁女孩的研究显示，血清25（OH）D浓度（平均为29 nmol/L）与下肢力量、爆发力、跳速、纵跳高度呈显著性正相关［111］。对301名中国青少年女孩的研究也显示，在调整了混杂因素后，维生素D浓度（平均为34 nmol/L）与握力呈显著性正相关［41］。一项对欧洲青少年［平均血清25（OH）D浓度为58.5 nmol/L， 53%为女孩］的研究显示，调整了混杂因素后女孩的维生素D浓度与下肢力量（立定跳远）［52］和握力［104］呈显著性正相关。上述研究显示了青少年维生素D水平与肌力可能有关，是否存在性别差异仍需要大量研究来探索，且目前还缺乏针对儿童青少年的前瞻性研究。

此外，有横断面研究发现，不同形式的维生素D与肌肉的关系可能有所不同。Marantes等［77］对667名21～97岁男、女的研究发现，25（OH）D与肌肉质量、握力和等长伸膝肌力无显著相关性，而较低1，25（OH）2D3浓度与65岁以下男、女较低的肌肉力量、女性较低的等长伸膝肌力显著相关，提示，维生素D代谢物与肌肉健康的关系需要进一步细化研究。

1.2 运动员的维生素D水平及其与肌肉功能的关系

充足的维生素D水平对运动员来说是必不可少的，尤其是骨生长和细胞生长活跃的青少年运动员［103，106］。但有研究发现，运动员维生素D缺乏或不足也非常普遍。2015年的一个Meta分析显示，44%～67%的运动员维生素D浓度未达到充足标准［39］；Close等［27］研究中的10名足球运动员，Wyon等［119］研究中的24名芭蕾舞者，Dubnov-Raz等［37］研究中的54名青少年游泳运动员，维生素D浓度全部低于充足标准（75 nmol/L）。室内训练、高纬度地区、冬季和早春，运动员更易发生维生素D不足或缺乏［39］；即使同一运动队中，运动员维生素D浓度个体差异也很大［60，78］。Valtueña等［105］人对巴塞罗那408名32种不同运动项目高水平运动员的调查显示，即使在夏季仍然有87%的运动员维生素D不足，任何季节室外训练运动员维生素D浓度均高于室内训练运动员；其他多个研究支持这一观点［29，55］。虽然一些研究显示大部分运动员每日饮食摄入维生素D没有达到推荐量，但普遍认为，内源性合成不足是造成维生素D不足的主要原因，运动员缺乏有效的阳光暴露是最主要的风险因素［55，87］。因此，紫外线B（UVB）照射甚至被认为是机能增进的手段，被推荐用于改善运动能力和降低长期运动引起的疼痛［18］。阳光中紫外线B强弱随纬度不同、季节变化而变化，因此，导致人体维生素D浓度存在波动。有研究显示，北纬35°以上的地区，冬季太阳光入射角太小，以至于绝大多数UVB被臭氧层吸收，人体皮肤合成维生素D非常少，甚至为零［63，84，113］，运动员在冬季和早春维生素D浓度可能会降到最低［83，118］。此外，多个研究显示较年轻的运动员维生素D浓度更低［50，87，105］，但具体原因还有待进一步探讨。

由于维生素D与骨骼肌健康存在相关关系，不难推测与维生素D缺乏有关的肌肉功能减弱必将引起运动员运动能力下降。目前，陆续有研究开始关注运动员的维生素D水平与骨骼肌功能的关系，但是，由于研究数量还非常有限，且所选取的运动项目、运动员的基线维生素D水平以及机能测试方法的不同，还不能得出运动员的维生素D水平与骨骼肌功能之间关系的一致结论。针对53名青少年和大学男性冰球运动员的研究表明：在调整了混杂因素后血清25（OH）D浓度与相对握力呈显著性正相关，还发现血清25（OH）D浓度与深蹲跳开始姿势的倾斜度和发力速度显著正相关［40］。针对67名男性职业足球运动员的研究也显示，血清25（OH）D浓度与运动员深蹲跳、冲刺跑和O2max显著相关［71］。同样是针对职业足球运动员的研究［72］也发现，波兰职业足球运动员血清25（OH）D只与非优势腿（左腿）150˚/s等速伸膝肌力有显著关系，而与握力不相关。然而，Dubnov-Raz等［36］人对80名以色列男、女性青少年（14±1.6岁）游泳运动员的研究没有发现血清维生素D浓度与力量（握力）、平衡或游泳能力有显著相关关系，该研究中受试者维生素D营养状况较好（只有14%的受试者维生素D缺乏）可能是导致与上述研究结果不一致的原因之一。Hamilton等［59］人对342名卡塔尔职业足球运动员的研究结果显示，与25（OH）D浓度低于25 nmol/L相比，浓度大于50 nmol/L的受试者非优势腿（左腿）股四头肌和腘绳肌300˚/s等速向心肌力、股四头肌60˚/s等速离心肌力显著较大，然而在调整体重或腿部肌肉质量之后，这种统计学显著性消失。这表明，足球运动员的维生素D水平与骨骼肌功能之间的关系可能是依存于肌肉质量而存在的。近期的综述研究建议，运动员维生素D缺乏会降低肌肉功能，减少肌力和肌肉爆发力的产生以及睾酮分泌，延长训练后恢复时间［31］。因此，维生素D缺乏可能更容易出现身体机能受损。

今后应对维生素D缺乏以及其他项目运动员展开进一步的研究。

1.3 维持骨骼肌健康的维生素D适宜浓度

运动员可能需要比普通人群更高的循环维生素D水平，因为运动员对钙的需求较大，这些可能是运动员较容易出现维生素D不足或缺乏的原因，或许只有较高的循环维生素D浓度才能满足运动员肌肉功能需要。常用的评价人体维生素D现状的标准是否适用于运动员，是否足以维持正常的骨骼肌功能，还值得商榷。

对维生素D缺乏的界定从最初的临床佝偻病的诊断扩展到以血清25（OH）D浓度为基础的定义。2011年，美国医学研究院（IOM）推荐将血清25（OH）D作为人体维生素D营养状况评价指标，其报告指出，在某种程度上以甲状旁腺激素（PTH）数据为基础，缺乏维生素D被定义为25（OH）D低于50 nmol/L，维生素D足够至少为50 nmol/L［112］。许多研究还经常使用维生素D浓度切点：维生素D缺乏为＜50 nmol/L，维生素D不足为50～75 nmol/L，维生素D充足为≥75 nmol/L［61，64］。

值得注意的是，上述标准是基于能确保适宜的骨骼健康而设定的；如果作为促进非骨骼健康的建议，证据还不够充分［61］。目前还没有公认的、保障肌肉功能的最佳血清25（OH）D浓度的标准。Heaney［62］认为，骨骼肌可能需要较高的血清25（OH）D浓度，而其他组织可能较低的浓度就足够了，推荐血清25（OH）D浓度达到120～225 nmol/L能确保各器官系统充分受益；至少血清25（OH）D浓度应达到100 nmol/L以确保维生素D开始储存于肌肉和脂肪组织中以便被利用［18］。Barger-Lux等［6］人对26名健康男性的研究认为，夏季末人体25（OH）D浓度约达到127 nmol/L 才能避免冬季末25（OH）D浓度降到75 nmol/L 以下。Galan等［42］研究认为，为确保专业足球运动员冬季末维生素D充足，其秋季血清25（OH）D浓度应达到122.7 nmol/L。本团队最近的一个Meta分析（尚未发表）结果显示，运动员血清25（OH）D浓度达到85 nmol/L以上，肌力才会出现明显改善。总之，关于运动员肌肉功能的最佳维生素D浓度还未达成共识，仍需深入研究，建议长期监控运动员尤其是室内训练运动员维生素D水平，对其进行评估并对缺乏或不足的运动员进行维生素D补充干预治疗。

2 维生素D对骨骼肌健康的作用——随机对照试验研究

通过随机对照试验，能使研究者真正了解维生素D与肌肉健康之间的因果关系。早期的干预研究较多的是针对普通人群，近年对运动员的随机对照研究逐渐增多。

2.1 非运动员人群的干预研究

Beaudart等［9］对1966—2014年1月间筛选后纳入的30篇随机对照研究（RCT）文献进行了Meta分析，认为普通非运动员人群（10～99岁，平均61.1岁）补充维生素D对下肢肌肉力量有显著改善作用，而对握力、肌肉质量和爆发力没有明显作用。Stockton等［99］对2010年以前的相关RCT文献进行了Meta分析发现：普通非运动员人群（20～99岁）基线25（OH）D 浓度小于25 nmol/L，补充维生素D对肌肉力量有显著作用，基线25（OH）D 浓度大于25 nmol/L，无显著作用。综合上述两个Meta分析的结果提示：上肢肌力和下肢肌力、肌力和爆发力对维生素D补充的适应性反应可能存在差异。

表1展示了上述两篇Meta分析中未纳入的自2010年以来的相关文献。有7个研究对上肢或下肢肌力和下肢爆发力进行了测试，主要采用握力、下肢等长或等速肌力测试、卧推、纵跳等方法，有7个研究进行了肌肉功能测试，包括坐立试验、身体摇摆测试、计时起立行走测试、简易躯体能力测试（SPPB）和6 min步行距离测试等。可见，各研究采用了不同的测试方法，这些测试方法的效度如何，选取的是否合理没有人去验证，如何选取有效的肌肉相关指标和测试是今后研究迫切需要解决的问题。

表1所列研究中，有5个研究针对50岁以上中老年人，其中，有2个干预研究采用间断性维生素D补充，即Hansen等［60］人的研究是每15天补充1次50 000国际单位（IU）维生素D3，Witham等［117］人的研究是5个月补充2次100 000 IU维生素D2，虽然干预后25（OH）D浓度显著提高，但肌肉功能测试没有显著提高，提示，间断性维生素D补充可能对肌肉功能没有改善作用。另有2个研究显示瘦体重和肌纤维横断面积显著增加，2个研究显示干预后下肢肌力增加和身体摇摆降低，提示老年人姿势平衡能力改善，因此维生素D可能通过改善下肢肌力、II型肌纤维比例和姿势平衡，在预防老年肌肉衰减症和老年人跌倒方面发挥作用，验证了之前的观察性研究［96，97］和Meta分析研究［11，69，85］的结果，即低维生素D浓度与老年人跌倒具有显著性相关。

针对青年人的研究有5个，其中，3个包含男、女受试者的研究和1个对男性的研究结果显示：虽然干预后受试者的血清25（OH）D浓度显著提高并达到了较高水平，但是肌力或肌肉功能无显著变化；由于干预时间较短（均不超过3个月）、受试者人数较少（均不超过30人）和肌肉相关测试方法不同等原因，这些研究的结论缺乏代表性。Goswami等［51］对153名维生素D严重缺乏（＜25 nmol/L的青年女性持续6个月的研究发现，维生素D补充后握力显著提高，提示，维生素D严重缺乏的青年女性能够从维生素D 补充中受益，性别、基线维生素D水平、干预时间等可能是影响骨骼肌适应性变化的因素。

显然，补充维生素D在改善肌肉健康方面可能具有重要的临床意义，但补充维生素D对不同人群骨骼肌作用效果存在较大差异。现有研究中受试者基线和干预后25（OH）D浓度分布差异较大，肌肉相关测试方式种类较多，干预剂量和干预时间不统一等原因，导致各研究之间很难定量的比较，这些是今后研究设计中应控制的因素，尤其是应采用统一的、更有效的肌肉相关测试方法。

2.2 运动员的干预研究

虽然如前所述，维生素D缺乏也广泛存在于运动员中，但是还未见运动员主动补充维生素D的报道，运动员补充维生素D的干预研究也不多（表2）。现有研究中主要使用维生素D3作为干预，9个研究进行了肌力测试［26，27，37，82，86，95，102，119，120］，测试方法包括：握力、卧推、背肌力、股四头肌和腘绳肌等速肌力、股四头肌等长肌力、杠铃蹲举、腿推举等测试；8个研究进行了爆发力测试，主要是纵跳高度测试。

Wyon等对室内训练柔道运动员［120］一次大剂量的维生素D3补充后第8天和对芭蕾舞者［119］2 000 IU/天持续4个月的连续干预研究均发现，血清25（OH）D浓度显著增加，同时肌肉力量和爆发力显著提高。Close等［27］对足球运动员干预（5 000 IU/天，持续2个月）发现，受试者25（OH）D浓度显著增加（从70%的受试者25（OH）D浓度小于50 nmol/L到60%的受试者25（OH）D浓度大于100 nmol/L），肌力和爆发力亦显著提高。与之不同，Close等［26］的另一些研究采用间断性维生素D补充（每星期1次20 000 IU或40 000 IU维生素D）持续3个月，没有发现肌力和肌肉功能显著改善。Shanely等［95］采用600 IU/天只持续1.5个月的研究显示，干预后血清25（OH）D浓度虽然显著增加，但仍小于100 nmol/L，也没有发现肌力和肌肉功能显著改善。上述研究说明，持续的、大剂量、较长时间的维生素D补充可能更容易引起运动员肌肉的适应性变化，另一方面，可能由于运动员相对较高的肌肉功能导致运动员对维生素D补充的作用不敏感。虽然，Cannell等［17］和Heaney［62］建议血清25（OH）D浓度为120～225 nmol/L，不低于100 nmol/L是最佳浓度，但是，高水平运动员最佳血清25（OH）D浓度和正确的补充方法还有待于进一步研究确定。目前，研究者普遍认可：维生素D缺乏运动员尤其是室内训练运动员应该适当补充维生素D，使血清维生素D达到充足水平。但是，以改善运动表现或提高训练效果为目的而推荐运动员大量补充维生素D，由于证据不足目前不能做出这样的建议，还需要大量的研究作为依据。无论是对普通人群还是运动员，维生素D对其肌肉功能的作用还需研究来验证，今后的干预研究应加以完善：采用相对统一、敏感的肌肉功能测量手段；是否可以根据预期干预后维生素D浓度（如120 nmol/L）来制定干预剂量和干预时间？这些问题还需进一步深入研究。

表1 近年普通人群维生素D补充对肌肉影响的干预研究Table 1 Intervention Study on the Effects of Vitamin D Supplementation on Muscle in General Population

表2 维生素D补充对运动员肌肉功能影响的干预研究Table 2 Intervention Study on the Effects of Vitamin D Supplementation on Muscle in Athletes

3 维生素D及其受体对骨骼肌的作用机制

无论是观察性研究或干预研究，均显示维生素D对骨骼肌健康可能具有积极作用，进一步了解其作用机制，将有利于理解二者之间的关系。目前认为，维生素D通过基因作用和非基因作用对骨骼肌形态、功能和代谢发挥作用［48］。3.1 基因作用

如图1所示，1，25（OH）2D3进入骨骼肌细胞后与VDR结合，引起VDR构象改变，与维甲酸X受体（RXR，Retinoid X Receptor，亦称为视黄醇X受体）形成二聚体，复合物（1，25D-VDR-RXR）识别并结合于靶基因特定DNA上的维生素D反应因子（VEREs，Vitamin D Response Elements），激活或抑制靶基因的表达。在骨骼肌，1，25D-VDR-RXR复合物调控多种蛋白质的基因表达［48］，包括钙结合蛋白（Calbindin）和胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）［58］，引起mRNA表达及肌纤维增殖分化相关蛋白质合成［43］。

Girgis等人［49］研究验证了维生素D通过骨骼肌内基因机制（调控钙结合蛋白基因表达）对肌内钙调控的重要作用。Girgis等［49］对维生素D受体敲除（VDRKO）小鼠与对照组、维生素D缺乏与维生素D充足小鼠的握力、骨骼肌质量及组织学和基因表达等进行比较研究，发现与对照组相比，VDRKO小鼠的握力、肌肉质量和肌纤维直径均显著偏小，而维生素D缺乏小鼠与维生素D充足小鼠相比，只有握力显著偏小，肌肉质量和肌纤维直径无显著差异，提示，VDRKO和维生素D缺乏可能对肌肉力量、肌肉形态的影响不同。进一步基因研究发现，VDRKO小鼠和维生素D缺乏小鼠均表现出肌肉生长抑制素mRNA（Myostatin mRNA）表达显著增加，钙结合蛋白（Calbindin）表达显著下调。除此之外，VDRKO小鼠还表现出肌源性调节因子MyoD 和Myf5（细胞分化所必需的调节因子）表达显著上调，提示，VDRKO和维生素D缺乏对肌肉基因调控途径有差别，这或许是两者肌肉表型不同的原因。另外，也有研究显示，与正常组相比，VDRKO小鼠的肌纤维直径减少20%，I型和II型肌纤维均萎缩［48］，且表现出肌源性的转录调节蛋白因子增加［38，109］，表明1，25（OH）2D3与VDR在代谢过程和骨骼肌转录调节方面的直接作用。Garcia等［43］人的研究亦发现1，25（OH）2D3能下调肌肉生长抑制素表达。但维生素D是否对成肌细胞增殖和分化有积极作用，仍有争议；VDR在肌肉发展中调控作用的精确机制，及与肌肉生长抑制素的内在联系有待进一步阐明。

图1 维生素D对骨骼肌的作用示意图［48］Figure1. Direct and Indirect Effects of Vitamin D on Muscle

维生素D的基因作用要通过维生素D受体（VDR）来实现，近年，VDR及其基因多态性对骨骼肌的影响引起广泛关注。Bischoff-Ferrari等［13］人的研究认为VDR表达随年龄增加而减少。VDR数量的减少或许会降低肌纤维对1，25（OH）2D3的敏感性反应，可能进一步加剧年龄增加所导致的肌力下降幅度［57］。

为提高骨骼肌中VDR浓度，或许可以通过维生素D补充、抗阻训练等方法来实现。Ceglia等［22］研究显示，4个月维生素D补充，老年女性骨骼肌细胞中VDR数量增加30%，肌纤维横断面增加10%；Pojednic等［90］人也有类似发现，证明了维生素D及其受体对骨骼肌调节的直接作用。Makanae等［76］人对大鼠的研究发现，抗阻训练而非耐力训练能够增加骨骼肌内VDR表达。

早期有研究显示，靶组织中VDR数量/基因表达与组织对维生素D的适应性反应程度正相关［34，56］。Cangussu等［15］针对绝经后女性的RCT研究发现，补充维生素D 后25（OH）D浓度显著增加的同时，虽然下肢肌力（椅子站起试验）显著增加，但是上肢肌力（握力）没有显著变化。另外两个Meta分析研究［9，99］也呈现类似结果，发现大跨度年龄范围人群维生素D补充可能显著改善其下肢肌力，而对上肢没有显著作用。上述结果提示，上肢、下肢肌力对维生素D补充的适应性反应存在差异，其机制尚不清楚，是否与上肢、下肢肌肉中维生素D受体数量有关，仍需高质量的研究来验证。另外，上肢、下肢肌肉中维生素D受体基因类型不同可能也会影响肌力的适应性变化。Geusens等［45］探讨了380名非肥胖老年女性的Bsm1 基因多态性与骨骼肌力量的关系，研究结果发现，与维生素D受体基因Bsm1多态性的bb或Bb基因型女性相比，BB基因型的女性有较弱的股四头肌肌力；与bb基因型相比，BB基因型的股四头肌肌力弱23%，而握力并没有显著性差异存在。探讨153名年轻瑞典女性的poly A 以及Bsm1 基因多态性与骨骼肌力量关系的研究结果发现，与LL或bb基因型女性相比，SS或BB基因型的女性有较强的腘绳肌肌力［45］。

然而，维生素D受体基因多态性（4种：ApaI，BsmI，FokI和TaqI）与肌力的关系还有争议［109］。Geusens等［45］、Bahat等［5］的研究分别发现，老年女性和老年男性维生素D受体基因多态性与股四头肌肌力、握力之间呈显著相关。而Grundberg等［54］对20～39岁年轻女性的研究结果发现，维生素D受体基因多态性与握力和股四头肌肌力无显著相关，但与腘绳肌肌力显著相关。Wang等［110］对健康的中国年轻女性的研究发现，维生素D受体基因ApaI、BsmI多态性与肌力有关，FokI多态性与肌力无关。但是，Roth等［92］研究发现，维生素D受体基因FokI多态性与去脂体重和与年龄相关的肌肉衰弱发生风险有关。此外，不同人种/种族维生素D受体基因多态性分布的差异，可能也会影响维生素D与骨骼肌健康的关系。有研究显示，中国人VDR基因多态性的分布明显不同于高加索人种，与日本人也有一定差别，而与朝鲜人较为相似［2］。目前，对中国人VDR基因多态性与骨骼肌健康关系的研究还很少，还需大量研究探讨VDR及其基因多态性对肌肉的作用，这将具有重要的临床意义。

3.2 非基因作用

维生素D非基因作用主要通过对肌内钙、磷稳态的调节来实现。维生素D不仅调控全身钙稳态，也有证据显示，1，25（OH）2D3能增加骨骼肌细胞的钙流入［33］。Berchtold等［10］人的研究认为，维生素D通过影响Ca2+从肌质网中的流出，来调控骨骼肌内Ca2+稳态。具体途径是通过激活细胞第二信使环腺苷酸、二酰甘油、三磷酸肌醇、花生四烯酸或通过激活蛋白激酶C使钙释放进入胞质，通过Ca2+ATP 酶激活钙的内质网转运使钙储存增加，促进肌肉收缩［33］。

一个早期的研究显示，刺激小鸡胫神经引起小腿三头肌张力变化，维生素D缺乏小鸡的张力明显减小。该研究中维生素D缺乏小鸡骨骼肌组织形态学无显著差异，但肌肉线粒体钙水平减少，且独立于血清钙水平，提示，这可能是维生素D缺乏影响骨骼肌收缩力的机制之一。与前面所介绍的Girgis等［49］的研究相类似，维生素D缺乏引起肌力减弱，可能原因是钙调控基因和肌肉线粒体钙转运酶通道基因表达下调。目前，对作用机制中肌肉线粒体作用的认识还不清楚，维生素D缺乏与肌肉线粒体钙水平变化对肌肉收缩力的影响、维生素D与线粒体数量和功能（如氧化磷酸化作用）之间是否有关系等，都是有待解决的问题。2016年的一项研究显示，1，25（OH）2D3可能通过调控线粒体氧化能力、动力学和酶的作用而影响骨骼肌肌力［93］。

肌肉质量和肌力的变化，最终将引起肌肉功能和运动表现的改变。一些研究发现：维生素D缺乏大鼠出现肌肉收缩和恢复障碍［49］；VDR缺乏的老鼠显现出骨骼肌功能减退［68］，平衡能力降低，提示前庭功能紊乱［81］；VDRKO小鼠出现功能性运动缺陷（游泳能力和运动协调能力明显降低，更易疲劳），且这些表现更易出现在老龄鼠［48］。

另外，近年维生素D与雄性激素的关系在骨骼肌促进方面的作用备受关注。1985年，Merke等［80］人首次发现在雄性大鼠睾丸细胞中存在VDR，之后不断有研究证明VDR和维生素D代谢酶在雄性生殖系统中的表达［3，14，30，75］，表明维生素D在雄性生殖生物学中发挥作用。维生素D与雄性激素的相关性，在一些研究中也得到证实，因此推断，维生素D或许可以通过调控雄性激素的变化，而对骨骼肌形态和功能起到增进作用［31］。Wehr等［114］对2 299名老年男性（62 ± 11岁）的横断面研究显示，25（OH）D浓度与睾酮和雄激素水平相关，低睾酮水平或性腺功能减退的男性血清25（OH）D浓度显著较低。睾酮是一种重要的内源激素，对肌肉的训练适应有重要作用，年轻男性低睾酮水平与蛋白质合成减少、力量降低、β-氧化减少和脂肪沉积增加相关。已有研究显示，睾酮与四肢肌肉质量正相关，与全身总脂肪量负相关［4］。另一个维生素D的干预研究［89］发现，经过1年的维生素D补充，男性循环25（OH）D浓度与睾酮水平显著增加。上述研究结果提示，补充维生素D 可能通过增加内源性睾酮，而具有机能增进的潜在作用。维生素D增加雄性激素水平的机制还不是很清楚，一般认为也是通过基因作用和非基因作用来调控雄性生殖系统的功能［1］。对不同人群维生素D与睾酮关系及对肌肉影响的认识，还需更多的研究。今后的干预研究应注意监测雄性激素水平，来确定维生素D与雄性激素活性之间的相互作用是否对肌力有影响。

综上所述，维生素D通过基因和非基因机制发挥对骨骼肌的作用，涉及肌肉质量、肌纤维大小、肌肉收缩能力及肌肉代谢等的变化。无论动物实验还是以人为研究对象的实验研究，都有证据显示维生素D对骨骼肌有一定的作用，维生素D和VDR对肌肉的不同作用，还可以进一步细化研究。

4 小结与展望

外源性维生素D补充是改善25（OH）D浓度的有效方式，但维持骨骼肌健康所需的最佳血清25（OH）D浓度阈值还有待研究确定。维生素D补充对普通人群和运动员肌肉健康可能具有一定促进作用，不同肌群对维生素D补充的适应性反应可能存在差异。目前，关于维生素D对肌肉质量、肌力和肌肉功能的作用及其机制有了一定的认识：维生素D通过基因机制和非基因机制发挥作用；VDR及其基因多态性与骨骼肌健康有关；维生素D补充可能通过增加内源性睾酮而具有机能增进的潜在作用，但尚需进一步深入探讨与研究。将来可开展不同基线维生素D浓度、维生素D干预效果的量-效关系等方面的研究，大规模、标准化、可重复的研究很有必要。在体育领域，维生素D缺乏与运动能力和运动员损伤风险的潜在关系，补充维生素D对肌肉爆发力和耐力的影响，还需进一步研究探讨。

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Research Advancement of Vitamin D Effect on Skeletal Muscle and Its Mechanism

As a fat-soluble compound found in the 1920s，vitamin D is essential for bone health because of its classical role in regulation calcium and phosphorus homeostasis. In recent years，since vitamin D receptor was found in the skeletal muscle cells，the impact of vitamin D on skeletal muscle is becoming the new research focus. Researches suggest that vitamin D plays a role in maintaining skeletal muscle health through genetic and non-genetic mechanisms. It has been shown in observational studies that circulating vitamin D level is associated with skeletal muscle health，both in general population and athletes. However，the optimal serum 25 （OH） D concentration for maintaining skeletal muscle health has not been determined. Results from random control trials are no consensus on the effects of vitamin D supplementation on skeletal muscle form and function. And，it’s found that there may be different adaptive response on vitamin D supplementation between upper and lower limb muscle groups，which is probably attributed to the diversity of vitamin D receptor concentration and gene polymorphism. Several researches have also found that vitamin D perhaps have ergogenic potential through the enhancement of endogenous testosterone production，and the mechanism need to be further studied.

vitamin D；skeletal muscle；vitamin D def i ciency；muscle performance；vitamin D receptor；testosterone

G804.2

A

1002-9826（2017）05-00133-13

10. 16470/j. csst. 201705016

2016-12-26；

2017-07-19

国家自然科学基金资助项目（31571226）；上海高校特聘教授东方学者项目（TP2014057）。

张琳，女，讲师，在读博士研究生，主要研究方向为身体活动、营养与人体健康促进，E-mail： zhanglin-006@163.com。

1.上海体育学院 运动科学学院，上海 200438； 2.商丘师范学院 体育学院，河南 商丘 476000 1.Shanghai University of Sport，Shanghai 200438，China；2.Shangqiu Normal University，Shangqiu 476000，China.