乌司他丁联合连续性肾脏替代疗法治疗急性重症胰腺炎的临床效果及对CRP、IL—6水平的影响

陈新++++++程起鹏

[摘要] 目的 探討乌司他丁联合连续性肾脏替代疗法（CRRT）治疗急性重症胰腺炎的临床效果。 方法 选取2015年1月～2016年1月北京大学首钢医院急诊留观住院治疗的急性重症胰腺炎患者60例，采用随机数字表法分为联合组和对照组，每组各30例。两组均予禁食水、持续性胃肠减压、补液、生长抑素、抗炎、改善微循环，根据病情需要给予早期空肠营养，无创或有创呼吸机械辅助通气及乌司他丁注射剂。联合组同时予CRRT治疗，连续治疗14 d。比较两组治疗后的临床疗效及两组患者治疗前及治疗后1、3、7 d白细胞介素6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）水平的变化。 结果 联合组患者治疗后总有效率达93.3%，对照组患者治疗后总有效率达70.0%，组间疗效比较差异有统计学意义（P < 0.05）。联合组与对照组患者治疗前CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），治疗第1、3、7天两组患者CRP、IL-6水平分别较治疗前显著降低，且联合组患者治疗后第1、3、7天CRP、IL-6水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 乌司他丁联合连续性肾脏替代疗法治疗急性重症胰腺炎可以显著提高临床效果，通过降低CRP、IL-6水平而改善患者的炎症状态，有利于促进疾病的恢复。

[关键词] 急性重症胰腺炎；连续性肾脏替代疗法；乌司他丁；C反应蛋白；白细胞介素6

[中图分类号] R576.1 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（b）-0122-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical curative effect of Ulinastatin combined with early continuous renal replacement therapy in the treatment of severe acute pancreatitis. Methods 60 cases of patients with severe acute pancreatitis treated in Peking University Shougang Hospital from January 2015 to January 2016 were selected and divided into the combined group and the control group by random number table， each group had 30 cases. Patients of the two groups were treated with fasting， continuous gastrointestinal decompression， fluid infusion， somatostatin， anti-inflammatory， improving minicirculation； according to the condition， giving early enteral nutrition； noninvasive or invasive mechanical ventilation respiratory； giving Ulinastatin injection. Patients in the combined group were treated with continuous renal replacement therapy at the same time， continuous treatment of 14 days. The clinical efficacy of the two groups was compared， and the changes of CRP and IL-6 in the two groups before treatment and after treatment for 1， 3， 7 days were compared and analyzed. Results The total effective rate of the combined group was 93.3%， the total effective rate of the control group was 70.0%， there was statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. There were no statistically significant differences in CRP and IL-6 levels before treatment between the two groups （P > 0.05）. After treatment for 1， 3， 7 days， the CRP and IL-6 levels of the two groups were significantly lower than before treatment， and the CRP and IL-6 levels of the combined group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Ulinastatin combined with continuous renal replacement therapy in the treatment of severe acute pancreatitis can significantly improve the clinical efficacy， improvepatients′ inflammatory state by decreasing CRP and IL-6 levels， which is conducive to promote the recovery of the disease.endprint

[Key words] Severe acute pancreatitis； Continuous renal replacement therapy； Ulinastatin； CRP； IL-6

急性重症胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是以胰腺弥漫性出血和组织坏死为特征的急性胰腺炎，发病急骤，病情凶险。SAP是内科的常见病、多发病，具有发病迅速且多伴有其他器官损害、病死率高、预后差等临床特点[1]。SAP的治疗常规应用药物和手术，但手术并发症较多、病死率高、预后较差[2]。乌司他丁为常用治疗SAP的药物之一，研究证实，其具有抑制炎症介质过度释放、改善微循环、减轻各种因子对细胞损伤的作用，近年来已经广泛应用于SAP及脓毒症、失血性休克、急性肺损伤等重症疾病的治疗，并取得了较好的临床疗效[3]。连续性肾脏替代疗法（continuous renal replacement therapy，CRRT）是一种安全有效的用于危急重症抢救治疗的方法。研究证实，CRRT能清除循环中存在的毒素和中分子物质，持续稳定地控制氮质血症及水盐代谢，对预防SAP并发症、改善肝肾功能具有重要作用[4]。研究证实，急性胰腺炎的发生发展与细胞因子和炎症介质密切相关。C反应蛋白（CRP）是由活化的巨噬细胞分泌的细胞因子刺激、诱导肝细胞产生的一种急性非特异性反应蛋白，与炎症的严重程度密切相关[5]。白细胞介素6（IL-6）是一种重要的急性反应期炎性介质，主要由单核细胞在IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）等诱导下产生，也是一种重要的炎性反应始动因子[6]。目前临床关于早期CRRT联合乌司他丁与单纯应用乌司他丁治疗SAP的对比研究报道不多，本研究旨在探讨早期CRRT联合乌司他丁治疗SAP的临床效果，以及对CRP、IL-6水平的影响，现报道如下：

1 对象与方法

1.1 对象

选取2015年1月～2016年1月北京大学首钢医院（以下简称“我院”）急诊留观住院治疗的SAP患者60例，均经B超或CT检查确诊，符合中华医学会消化病学分会《中国急性胰腺炎诊治指南（草案）》中SAP的诊断标准[7]。排除存在慢性肾脏疾病及入院前在其他医院进行过CRRT治疗的患者、恶性肿瘤患者、精神疾病者及不配合本研究者。60例SAP患者中男35例，女25例；年龄22～70岁，平均（47.1±12.5）岁；急性生理和慢性健康状况评分（APACHE Ⅱ）为（14.3±2.60）分；发病原因：酒精性胰腺炎21例，胆源性胰腺炎30例，其他原因所致胰腺炎9例。将入选的60例SAP患者采用随机数字表法分为联合组和对照组，每组各30例。两组SAP患者年龄、性别、发病原因、APACHE Ⅱ评分等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者或家属均对本研究知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

两组患者均予禁食水、营养支持、抗感染及机械通气等常规对症治疗，对照组同时加用乌司他丁注射剂（广东天普生化医药股份有限公司，批号：08120805，规格：10万U）20万U/次，每天3次，加入生理盐水至50 mL中持续泵入。两组均连续治疗14 d。观察组同时联合CRRT治疗，采用连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）模式，应用Seldinger技术行股静脉或颈内静脉置管，建立血管通路，血濾机采用Prismaflex连续性血液净化系统，血滤器为AV600型（Fresenius）聚砜膜，膜面积1.4 m2。置换液均以前稀释方式输入，置换液总量控制50～60 L/次，置换液流量控制为2000～3000 mL/h，血流量为150～200 mL/min，一般持续24～30 h，超滤量根据患者的病情调整。每例患者根据病情治疗1～3次。治疗过程中对患者生命体征进行实时监测。

1.3 临床疗效评价

包含①患者症状基本消失，②患者主要阳性体征消失，③血和尿淀粉酶等指标恢复正常3项。痊愈：5 d内同时达到3项者；显效：7 d内同时达到3项者；有效：10 d内同时达到3项者；无效：>10 d才达到以上3项者或在诊疗过程中出现病情恶化者[8]。总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.4 检测指标

入院时及治疗后第1、3、7天取静脉血，采用酶联免疫吸附试验（ELISA）测定IL-6及C反应蛋白（CRP）水平。IL-6试剂盒购自深圳晶美生物制品公司，严格按照产品说明书进行操作。使用美国贝克曼公司生产的IMAGE免疫浊度仪检测CRP。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；同组间不同时间点的比较采用重复测量的方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

联合组患者治疗总有效率为93.3%，对照组患者治疗总有效率为70.0%，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 两组患者治疗前后CRP、IL-6水平比较

联合组与对照组患者治疗前CRP、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗第1、3、7天后，两组患者的CRP、IL-6水平均较治疗前显著降低，且联合组患者治疗后第1、3、7天的CRP、IL-6水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表3。3 讨论

近年来研究发现，SAP的发病和病情进展与早期胰腺组织坏死有关，大量的渗出和继发感染都可使体内单核巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞等产生和释放大量内源性介质和各种细胞因子，引起机体炎性反应。这些炎症介质进入血液循环后，将激活体内其他炎症细胞释放出更多的炎症介质，导致炎性反应进一步加剧，形成恶性循环。SAP患者体内释放的大量炎症介质（CRP、IL-6等），可导致肾功能损伤和肾脏本身过度炎性反应，甚至导致多器官功能衰竭[9-10]。因此，IL-6、CRP的水平变化可以作为临床诊治SAP、判断预后的重要指标。其中，IL-6是一种重要的急性反应期炎症介质，可在短时间内达到峰值，其峰值出现的时间和水平可反映胰腺的损害程度和患者体内炎性反应情况[11-12]。C反应蛋白（CRP）是组织损伤和炎症的非特异性标志物，是一种由肝细胞合成的急性时相反应蛋白，当机体组织受损时，会出现急性时相反应，导致CRP升高。CRP水平可以反映SAP的炎症过程，同时认为CRP浓度与炎症病变的坏死程度具有显著相关性[13-16]。endprint

乌司他丁是一种高效的广谱的酶抑制剂，具有多种生物学活性，抑制蛋白酶水解，稳定溶酶体、细胞膜，能够调控炎症介质，抑制氧自由基的释放，保护机体免受炎症损伤，抑制白细胞的过度激活，阻断细胞因子、炎症介质，保护多脏器功能[17]。近年来，CRRT已成为危重病患者主要的救治措施之一，能不断清除循环中存在的毒素和中分子物质，持续稳定控制氮质血症及水盐代谢[18]。研究证实，早期实施CRRT可清除炎症介质，降低全身炎性反应的严重程度，一定程度阻断炎症介质对组织器官的再次毒性损害，改善呼吸循环等多脏器功能，稳定血流动力学及维持生命体征，使液体复苏能尽快达标，降低SAP并发症，改善患者肝肾功能，有利于SAP的治疗及预后[19]。叶瑞等[20]研究证实，早期CRRT联合乌司他丁治疗SAP可缩短住院时间，抑制体内炎性反应，从而提高临床疗效。本研究中，联合组联合CRRT治疗后的总有效率达93.3%，显著高于对照组，与上述观点相符。

SAP病情进展迅速，预后差，病程早期还会出现全身炎性反应综合征，若治疗不及时可进展为脓毒症及脓毒症休克，最终导致多器官功能衰竭。因此，在发病早期干预炎性反应的进展是必需的，CRRT可清除炎症介质，在临床上已应用于严重脓毒症等各种肾外疾病的治疗[21-23]。有关研究也表明，应用乌司他丁药物治疗的同时联合CRRT治疗SAP对改善患者的预后效果更好。本研究结果显示，联合组患者治疗后第1、3、7天CRP、IL-6水平均显著低于治疗前，且显著低于对照组（P < 0.05），与赵珊珊等[24]报道的观点相符，进一步证实早期CRRT联合乌司他丁治疗SAP能显著降低炎症因子水平，改善机体的炎症状态。

综上所述，乌司他丁联合CRRT治疗SAP可以显著提高临床效果，降低CRP、IL-6水平，改善患者的炎症状态，有利于疾病恢复。

[参考文献]

[1] 孙晶娣，赵久阳，王媛.CRRT治疗重症急性胰腺炎的临床分析[J].中国血液净化，2013，12（12）：662-663.

[2] 李瑞果.CRRT在重症急性胰腺炎患者中的临床应用与观察[J].中国现代药物应用，2015，9（2）：79-80.

[3] 李亚萍.连续性肾脏替代疗法治疗重症急性胰腺炎的疗效观察[J]. 临床和实验医学杂志，2014 ，13（17）：1450-1451.

[4] 陈景，唐东兴，刘艳文.连续性肾脏替代疗法对重症急性胰腺炎相关性肾损害的疗效及炎症介质的影响[J].实用医学杂志，2013，29（2）：255-257.

[5] 周世方，李长罗，张近波，等.CRRT 对重症急性胰腺炎患者脂联素TNF-α和CRP的影响[J].浙江临床医学，2012， （11）：1332-1334.

[6] 张东，孙振棣，吴宝强，等.乌司他丁治疗急性重症胰腺炎的疗效及对血清炎症因子水平的影响[J].广西医学，2013，13（12）：1646-1648.

[7] 中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组.中国急性胰腺炎诊治指南（2013年，上海）[J].中华消化杂志，2013，33（4）：217-222.

[8] 李诚，朱亚梅，张静，等.15例连续性血液净化治疗重症急性胰腺炎合并多器官功能障碍综合征的疗效观察与护理[J].实用临床医药杂志，2013，17（20）：1-4.

[9] 孙兴龙，鲁晓燕，孟静.乌司他丁治疗急性重症胰腺炎效果及对 IL-6、CRP和免疫球蛋白的影响[J].现代消化及介入诊疗， 2015，20（6）：629-630.

[10] 陈景，唐东兴，刘艳文，等.连续性肾脏替代疗法对重症急性胰腺炎相关性肾损害的疗效及炎症介质的影响[J]实用医学杂志，2013，29（2）：255-257.

[11] 张瑶，李海红，张虹.乌司他丁联合连续肾脏替代疗法治疗重症急性胰腺炎的临床研究[J].现代药物与临床，2015，30（8）：967-968.

[12] 卢世云， 潘秀珍.重症急性胰腺炎发病机制研究现状[J].世界华人消化杂志，2011，19（23）：421-425.

[13] 程远娟，常晓敏，田淑侠，等.连续性肾脏替代疗法的研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（14）：2799-2801.

[14] 曲少贤，苏红军，王玲，等.乌司他丁联合奥曲肽治疗急性重症胰腺炎的临床研究[J].中国现代医生，2013，51（25）：40-41.

[15] 黄立朋.连续性肾脏替代疗法治疗重症急性胰腺炎合并急性肾损伤患者疗效观察[J].亚太传统医药，2012，8（8）：50-51.

[16] 杨超，单爱军，钟源波.乌司他丁对急性重症胰腺炎大鼠NF-κB活性NF-κB mRNA表达的实验研究[J].检验医学与临床，2014，11（12）：1620-1621.

[17] 张东，孙振棣，吴宝强，等.乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的疗效及对血清炎症因子水平的影响[J].广西医学，2013，35（12）：1646-1648.

[18] 陈景，唐东兴，刘艳文，等.连续性肾脏替代疗法对重症急性胰腺炎相关性肾损害的疗效及炎症介质的影响[J].实用医学杂志，2013，29（2）：255-257.

[19] 张永梅，肖成志.连续性肾脏替代治疗对长期使用免疫抑制剂治疗慢性肾脏疾病合并重症肺炎患者的疗效分析[J].海南医学院学报，2015，21（4）：492-494，497.

[20] 叶瑞，陈睿.早期连续性肾脏替代疗法联合乌司他丁治疗重症急性胰腺炎的临床观察[J]中外女性健康研究，2016，11（7）：181-187.

[21] 陈元，林小清，陈春燕，等.高通量血液滤过治疗急性重症胰腺炎的疗效及护理分析[J].中国医药科学，2016，6（24）：116-118.DOI：10.3969/j.issn.2095-0616.2016.24. 037.

[22] 王玉珍.连续性肾脏替代疗法对重症急性胰腺炎相关性肾损害的疗效及炎性介质的影响[J].医学综述，2014， 20（24）：4547-4548.

[23] 周春山.乌司他丁和奥曲肽对急性重症胰腺炎患者治療效果分析[J].中国医药科学，2015，5（5）：96-98.

[24] 赵珊珊，金兆辰，虞志新，等.早期连续性肾脏替代疗法联合乌司他丁治疗急性重症胰腺炎的临床观察[J].江苏大学学报：医学版，2016，26（1）：88-89.endprint