TACE联合替吉奥治疗原发性肝癌的近期疗效、毒副作用及生存情况观察

覃文办++++++李永标++++++唐超莉++++++陆文西++++++周翠

[摘要] 目的 研究應用肝动脉化疗栓塞（TACE）联合替吉奥治疗对原发性肝癌的近期疗效、毒副作用及生存时间的影响。方法 选择2013年2月～2014年1月崇左市人民医院收治的原发性肝癌患者50例按照随机数字表法分为两组，每组各25例。单纯治疗组患者接受TACE治疗，联合治疗组患者在TACE治疗的基础上应用替吉奥治疗。比较两组近期疗效、毒副作用发生情况、3年内生存情况及生存质量。 结果 联合治疗组的近期疗效有效率，1、2、3年生存率及生存时间分别为84.00%、84.00%、68.00%、44.00%、（17.63±1.85）个月，明显高于单纯治疗组的56.00%、52.00%、32.00%、16.00%、（10.52±1.74）个月，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）；联合治疗组的总毒副作用发生率为4.00%，明显低于单纯治疗组的40.00%，差异有高度统计学意义（P < 0.01）；联合治疗组各项生存质量评分明显高于单纯治疗组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。 结论 应用TACE联合替吉奥对原发性肝癌患者治疗，可显著提高近期疗效，减少毒副作用，延长生存时间，提高生存质量，可进一步推广。

[关键词] TACE联合替吉奥；原发性肝癌；近期疗效；毒副作用；生存时间

[中图分类号] R73 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）08（b）-0071-05

[Abstract] Objective To study the influence of short-term efficacy， toxic side effects and survival time of TACE combined with oral Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium on treatment of primary hepatic carcinoma. Methods From February 2013 to January 2014， in Chongzuo People's Hospital， 50 patients with primary hepatic carcinoma admitted into the hospital were divided into two groups by random number table， with 25 cases in each group. Simple treatment group was given TACE， and association group was given Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium on the basis of treatment of simple treatment group. Patients of two groups were given follow-up investigation， and short-term efficacy， toxic side effects， survival situation within 3 years and survival quality of two groups were compared. Results The short-term effective rate， survival rate of 1， 2， 3 years and survival time of association group were 84.00%， 84.00%， 68.00%， 44.00%， （17.63±1.85） months， which were significantly higher than 56.00%， 52.00%， 32.00%， 16.00%， （10.52±1.74） months of simple treatment group （P < 0.05 or P < 0.01）； the total incidence of toxic side effects in association group was 4.00%， which was significantly lower than 40.00% in simple treatment group， and there was statistical difference （P < 0.01）； the scores of each survival quality of association group were significantly higher than those of simple treatment group， and there were statistical difference （P < 0.01）. Conclusion TACE combined with oral Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium in treatment of patients with primary hepatic carcinoma can significantly increase short-term efficacy， reduce toxic side effects， lengthen survival time and improve survival quality， which is worthy of further promotion.

[Key words] TACE combined with Tegafur Gimeracil Oteracil Potassium； Primary hepatic carcinoma； Short-term efficacy； Toxic side effects； Survival timeendprint

原发性肝癌是临床比较常见的一种恶性肿瘤，严重威胁人类健康。目前，临床常采用手术方式对原发性肝癌进行治疗，但由于患者临床并无不适症状，一旦确诊多为晚期，大部分患者在就诊时就已失去最佳手术机会，因此不能将手术治疗作为原发性肝癌的常用治疗方式[1-2]。对无法接受手术治疗的原发性肝癌患者来说，TACE是一种有效、安全的治疗方式，但存在一定局限性，如不能将肿瘤细胞彻底杀灭、难以控制肝外转移等[3]。据国外相关文献报道[4]，应用TACE联合替吉奥对原发性肝癌患者进行治疗，可提高治疗效果，降低不良反应的发生，显示出独特的优势，但国内却鲜有此方面的报道。本研究采用TACE联合替吉奥治疗原发性肝癌取得了满意效果，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年2月～2014年1月崇左市人民医院收治的50例原发性肝癌患者为研究对象，按照随机数字表法分为两组，每组各25例。两组性别、年龄、Child-Pugh分级等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

诊断标准：参考《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》[5]：①AFP<400 μg/L，排除活动性肝病、转移性肝癌、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤，经两种影像学检查发现两种肝癌标志物阳性或肝癌特征的占位性病变及经一种影像学检查发现肝癌特征的占位性病变者；②AFP≥400 μg/L，排除活动性肝病、转移性肝癌、妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤，经影像学检查有肝癌特征的占位性病变或可触及有大结节状、坚硬及肿大的肿块肝脏者；③具有肝癌的临床表现，可排除转移性肝癌，且具有肯定的肝外转移病灶（肉眼可见血性腹水或在其中发现癌细胞）者。

纳入标准：①符合上述原发性肝癌诊断标准者；②年龄45～70岁；③体重45～75 kg；④临床资料完整者；⑤依从性好，可配合随访调查者。

排除标准：①孕妇及哺乳期妇女；②存在其他脏器的原发性恶性肿瘤者；③对本研究药物过敏者；④患有严重精神疾病者；⑤经局部消融、肝移植、化疗、手术治疗者；⑥患有严重传染性疾病。

1.2 方法

1.2.1 单纯治疗组 应用Seldinger技术，将导管经股动脉穿刺進行插入，并插管至肝动脉，注入造影剂进行造影，对肿瘤数目、形态、大小及供血动脉情况进行观察和明确，经导管注入5 mg稀释后的托烷司琼（山西振东制药股份有限公司）和化疗药物实施灌注化疗。先应用10～30 mL碘油进行肝动脉化疗栓塞，再应用明胶海绵碎屑对栓塞进行加强，直至血流减缓。根据血管富乏程度及肿瘤大小，对栓塞剂量进行确定。术中注入化疗药物一般为2或3种联用，包括奥沙利铂（扬子江药业集团有限公司）、顺铂（云南个旧生物药业有限公司）等，药物剂量根据患者的具体情况进行决定。

1.2.2 联合治疗组 联合治疗组患者在TACE治疗的基础上，应用替吉奥（福州海王福药制药有限公司）治疗，口服，40 mg/m2，bid，第1～14天，TACE治疗方法与单纯对照组相同。

1.3 观察指标

观察两组近期疗效、毒副作用发生情况、3年内生存情况及生存质量。①近期疗效。所有病灶完全消失为完全缓解；基线病灶长径总和缩小≥30%为部分缓解；基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶为进展；基线病灶长径总和有所缩小但未达部分缓解标准或有有所增加增加但未达进展标准为稳定[6]。近期疗效有效率=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。②生存质量。在患者出院时，应用自拟生存质量表对其生存质量状态进行评分，包括认知功能、社会关系、心理健康等7个方面，每个方面总分0～50分，评分越高生存质量越好[7]。③生存情况。应用电话随访的方式，对两组患者3年内生存情况进行调查统计，随访截止时间为2017年2月，患者的生存期为自患者首次住院第1天至死亡日或随访截止日，对于至随访截止时间仍存活的作为截尾值处理。

1.4 统计学方法

采用统计软件SPSS 18.0对数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料以率表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效情况

联合治疗组近期疗效明显优于单纯治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.2 毒副作用发生情况

联合治疗组总毒副作用发生率明显低于单纯治疗组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表3。

2.3 生存质量评分情况

单纯治疗组各项生存质量评分高于单纯治疗组，差异有高度统计学意义（P < 0.01）。见表4。

2.4 3年内生存情况

单纯治疗组和联合治疗组的3年内生存例数、生存时间均高于单纯治疗组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。见表5、图1。

3 讨论

原发性肝癌的发病机制、原因尚未十分明确，大部分学者认为主要与环境因素、黄曲霉素、病毒性肝炎及肝硬化等化学致癌物质有关[8-9]。目前，临床对于治疗原发性肝癌的方式较多，包括TACE、手术、放射、分子靶向药物及免疫治疗等[10-12]。

TACE是晚期原发性肝癌的首选治疗方法，把导管超选择性或选择性插入至肿瘤供血靶动脉后，用合理的速度将一定剂量的栓塞剂经导管注入至靶动脉，闭塞靶动脉，从而造成肿瘤组织缺血坏死[13-14]。对于肿瘤体积较大、数目较多而无法接受手术治疗或错过手术治疗时机的原发性肝癌患者，只要没有明显禁忌证、肝功能良好，均可接受TACE治疗。TACE具有不良反应少、创伤小、短期疗效明显、可重复、操作简便等优点，被广泛应用于原发性肝癌的临床治疗中[15-16]。但随着对TACE研究的不断深入，研究发现应用TACE治疗原发性肝癌具有一定局限性，如术后侧支循环的建立、对卫星病灶治疗效果有限、靶病灶不完全坏死、难以控制肝外转移、栓塞不彻底会造成治疗失败及对患者身体条件要求高等，而且在TACE治疗过程中，可能会造成患者肝功能受到不同程度损伤[17-19]。endprint

随着医疗水平的不断发展，替吉奥被广泛应用于原发性肝癌的临床治疗中。大量研究表明，替吉奥可与多种实体瘤进行有效对抗，且毒副作用患者可耐受，受到广大原发性肝癌患者及临床医师的青睐[20]。本研究结果表明，应用TACE联合替吉奥对原发性肝癌患者进行治疗，可显著提高近期疗效，降低毒副作用的发生率，延长生存时间，提高生存质量分析原因为替吉奥一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂，包括两类调节剂，即奥替拉西与吉美嘧啶，组成成分为奥替拉西钾、吉美嘧啶及替加氟。替加氟是氟尿嘧啶（5-FU）的前体药物，其口服生物利用度比较良好，能可在活体中肝细胞色素P450酶作用下转化成5-FU。吉美嘧啶能在二氢嘧啶脱氢酶作用下，对从FT释放出来5-FU的分解代谢进行一定程度的抑制，有助于长时间保持肿瘤组织中及血液中5-FU有效深度，以取得和5-FU持续静脉输注比较接近的疗效[21-22]。奥替拉西具有对5-FU的代谢酶的选择性抑制作用，其在胃肠道中浓度明显高于血清及肿瘤，可对胃肠道毒性进行降低，对消化道中5-FU磷酸化进行抑制，同时不影响5-FU抗肿瘤作用。与5-FU相比，替吉奥具有明显减少药毒性、保持较高的血药浓度并对抗癌活性进行提高、给药方便等优点[23]。

综上所述，應用TACE联合替吉奥对原发性肝癌患者进行治疗，可显著提高近期疗效，降低毒副作用的发生，延长生存时间，提高生存质量，临床优势显著，可进一步推广应用。

[参考文献]

[1] 胡鸿涛，陈呈世，黎海亮，等.三氧化二砷联合索拉非尼及肝动脉化疗栓塞治疗难治性肝细胞癌肺转移[J].中华肿瘤杂志，2015，37（12）：942-943.

[2] 董安楠，李旺，吴方明，等.细胞因子诱导杀伤细胞免疫联合微创介入治疗早期肝癌的长期临床疗效观察[J].中华医学杂志，2015，95（33）：2668-2672.

[3] Salsamendi J，Pereira K，Kang K，et al. Minimally invasive percutaneous endovascular therapies in the management of complications of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）：A case report [J]. J Radiol Case Rep，2015，9（9）：36-43.

[4] 曾昭吝，刘雪莲，黄文薮，等.肝细胞癌肝动脉化疗栓塞术后胆汁瘤形成的危险因素及临床特点分析[J].中华医学杂志，2015，95（13）：1002-1005.

[5] 中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准[J].中华肝脏病杂志，2001，9（26）：324.

[6] Tang YL，Qi XS，Guo XZ，et al. Hepatic Resection after Initial Transarterial chemoembolization versus transarterial chem？鄄oembolization alone for the treatment of hepatocellular car？鄄cinoma： a Meta-analysis of observational studies [J]. Asian Pac J Cancer Prev，2015，16（17）：7871-7874.

[7] 唐哲，万仁瑞，胡洪涛，等.吲哚菁绿实验对巴塞罗那B/C期肝癌患者行经导管动脉化疗栓塞术治疗的风险评估[J].中华实验外科杂志，2015，32（10）：2365-2367.

[8] 谭凯，杜锡林，杨涛，等.手术切除、肝动脉化疗栓塞、微波固化联合门静脉化疗对肝细胞癌术后复发的疗效分析[J].中华肝胆外科杂志，2014，20（4）：253-257.

[9] Yuan GS，Zhou YC，Zhang H，et al. Baseline quantitative he？鄄patitis B core antibody could strongly predict survival for patients with hepatocellular carcinoma undergoing transar？鄄terial chemoembolization [J]. Int J Clin Exp Med，2015，8（8）：13524-13531.

[10] 罗家敏，罗小平，刘曦，等.右肾包膜动脉参与供血的原发性肝癌患者的影像表现及经导管动脉化疗栓塞治疗[J].中华肝脏病杂志，2015，23（7）：517-521.

[11] 芦东徽，唐隽，周俊平，等.三维适形放射治疗联合经皮肝动脉化疗栓塞不同序贯顺序治疗原发性肝癌伴门静脉癌栓的临床对照[J].中华肝脏病杂志，2015，23（3）：184-188.

[12] 王振军，黎海亮，郭晨阳，等.肝动脉化疗栓塞联合FOLFOX方案动脉留管灌注治疗BCLC-B期原发性肝癌疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2015，29（10）：1031-1033.

[13] Cascales-Campos PA，Ramírez P，Lopez V，et al. Prognostic value of 18-Fluorodeoxyglucose-positron emission tomo？鄄graphy after transarterial chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma undergoing orthotopic liver transplantation [J]. Transplant Proc，2015，47（8）：2374-2376.endprint

[14] 杨学刚，周石，文华长，等.乙型肝炎相关肝细胞肝癌肝动脉灌注化疗栓塞前中性粒细胞与淋巴细胞比值与患者预后的相关性[J].中华放射学杂志，2015，49（10）：769-773.

[15] Li Q，Ao GK，Duan F，et al. Incidence and therapeutic frequency of extrahepatic collateral arteries in transca？鄄theter arterial chemoembolization of hepatocellular carci？鄄noma： experience from 182 patients with survival time more than 3 years [J]. Eur J Radiol，2015，84（12）：2555-2563.

[16] 张健，龚少娟，宋卫华，等.肝动脉化疗TACE联合3DCRT治疗HCC伴PVTT患者的疗效[J].浙江临床医学，2016， 18（12）：2191-2192，2195.

[17] Du FZ，Jiang R，Gu M，et al. The clinical application of 320-detector row CT in transcatheter arterial chemoe？鄄mbolization （TACE） for hepatocellular carcinoma [J]. Radiol Med，2015，120（8）：690-694.

[18] 吕江，陈茂恩，李冲，等.原发性肝癌肝外侧支血供动脉的特点和介入治疗分析[J].癌症进展，2016，14（7）：703-705.

[19] 李彬，孫超，段惠勇，等.经肝动脉化疗栓塞术联合冷循环微波刀治疗肝癌的临床研究[J].中国医学装备，2015， 12（12）：137-139.

[20] 王海存，王萌萌，曹旸，等.肝动脉化疗栓塞术后应用奥沙利铂联合替吉奥治疗晚期原发性肝癌的临床观察[J].中国药房，2017，28（11）：1555-1558.

[21] 牛楠，刘佳，吴荣，等.奥沙利铂联合替吉奥二线治疗晚期胆囊癌的临床效果[J].中国医药导报，2016，13（18）：142-145.

[22] 鲁磊，叶新平.手术切除联合术后肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝细胞癌的临床效果[J].中国医药，2016，11（12）：1790-1794.

[23] Yamamoto T，Miyazaki T，Kurashima Y，et al. A Case report of successful chemotherapy with tegafur/gimeracil/oteracil and Nab-Paclitaxel for gastric cancer with chronic renal failure [J]. Gan To Kagaku Ryoho，2015，42（6）：735-738.endprint