补肾健脾疏肝法对卵巢储备功能下降的影响

朱巧玲 邬素珍 陈玉

（广东省佛山市禅城区中心医院中西医结合科佛山528000）

补肾健脾疏肝法对卵巢储备功能下降的影响

朱巧玲 邬素珍 陈玉

（广东省佛山市禅城区中心医院中西医结合科佛山528000）

目的：观察补肾健脾疏肝法对卵巢储备功能下降患者AMH、bFSH、AFC、妊娠情况及月经的影响。方法：选取我院2015年10月～2016年5月收治的35例卵巢储备功能下降患者为研究对象，给予补肾健脾疏肝法治疗，比较患者治疗前后AMH、bFSH、AFC水平变化、月经及妊娠情况。结果：治疗6个月后，bFSH水平较治疗前降低，AMH和AFC水平治疗前后比较无显著性差异（P＞0.05）；月经情况好转率达85%，自然妊娠率达22.9%。结论：补肾健脾疏肝法能有效降低卵巢储备功能低下患者bFSH水平，改善卵巢功能，提高自然妊娠率，且无明显不良反应，值得临床推广。

卵巢储备功能低下；补肾健脾疏肝法；抗苗勒氏管激素

卵巢储备功能下降（DOR）是指卵巢产生成熟卵子的能力减弱，卵母细胞质量下降，导致女性性激素缺乏及生育能力下降，临床表现有月经失调、不孕等，进一步可发展为卵巢功能衰竭[1]。DOR可降低妊娠率，增加自然流产风险，严重影响女性身心健康。本研究旨在探讨补肾健脾疏肝法治疗卵巢储备低下的临床效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料选取我院2015年10月～2016年5月收治的35例DOR患者为研究对象，年龄33～40岁、平均年龄（37.12±1.83）岁，有单侧卵巢畸胎瘤剔除手术史2例，有月经异常者20例，其中月经先期（连续两个月经周期＜21 d）4例、经期延长（连续两次经期＞7 d）3例、月经过少8例、月经稀发（周期＞35 d）5例，其余病例月经正常。

1.2 诊断标准目前关于DOR国内外尚无确切定义及诊断标准[2～3]。临床上多采用10 IU/L＜bFSH＜40 IU/L水平，结合B超及血清学检查评估卵巢储备功能进行辅助诊断。中医辨证分型诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》，符合脾肾两虚兼有肝郁的辨证标准。主症：月经周期提前或延后，量少，色淡，质稀，闭经或月经淋漓不尽，不孕；次症：腹中冷痛，腰膝酸软，带下清长，性欲淡漠，久泻久利或五更泻；舌脉：舌质淡、舌体胖大、边有齿痕，苔白，脉迟无力或脉沉迟弱。以上主症必见其一，次症见2项以上，并伴有肝气郁结证（精神抑郁，胸闷叹息，经前乳房胀痛，烦躁易怒等），参照舌脉即可确诊。

1.3 纳入标准18岁≤年龄≤40岁；于月经周期第2～3天检测bFSH提示10 IU/L＜bFSH＜40 IU/L，或于月经周期第2～5天查B超示AFC≤6个；有自然妊娠的生育要求，拒绝辅助生殖治疗；自愿参与，并签署知情同意书。1.4排除标准年龄＞40岁；有生殖器官畸形、子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症及其他内分泌疾病；有严重心、肝、肾、血液系统疾病者；有乳腺、卵巢肿瘤需行手术治疗者；有子宫内膜及宫颈不良病变者；精神疾病患者；不孕病史大于2年，输卵管造影证实双侧输卵管阻塞，男方精液常规检查少弱精者；3个月内有使用雌孕激素治疗者。

1.5 治疗方法采用补肾健脾疏肝法治疗。组方：淫羊藿、桑寄生、当归、益智仁、陈皮、白术、香附、柴胡各10 g，白芍、巴戟天、知母、黄柏各15 g。随证加减，肾阳虚明显者淫羊藿改用15 g或加用续断15 g；脾虚明显者加山药20 g，陈皮、白术改用15 g；肝郁气滞明显者香附、柴胡改用15 g；胃脘胀满不适者加用制佛手15 g、鸡内金10 g；兼瘀证者加丹参10 g，加水500 ml浸泡20 min后煎至200 ml，早晚餐后1 h各服100 ml，1剂/d。治疗周期为6个月，治疗期间妊娠者根据情况另予健脾补肾中药调理安胎。

1.6 观察指标及标准（1）实验室指标：观察患者治疗前后bFSH、AMH及AFC水平变化。bFSH在月经来潮第2～3天检测，AFC在月经第2～5天检查，AMH则不限月经周期时间。（2）临床症状指标：观察患者治疗前后月经量、色、周期及伴随症状情况变化，记录妊娠情况。（3）安全性检测：定期复查血常规、肝肾功能，并观察用药不良反应。（4）疗效标准参考《中药新药临床研究指导原则》：服药后月经周期恢复正常，兼症（腹中冷痛，腰膝酸软，带下清长，性欲淡漠，久泻或抑郁，经前乳房胀痛等）消失，bFSH下降，AFC和AMH较前提升，或治疗1年内妊娠者，为治愈；月经状态好转，兼症改善，bFSH下降或AFC较前提升或AMH较前提升，为有效。无效：连续服药6个月，临床症状及各项检查均无好转。

1.7 统计学方法数据处理采用SPSS19.0统计学软件。计量资料以表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后bFSH、AMH及AFC水平比较治疗后，患者bFSH水平较治疗前明显降低（P＜0.05），AMH和AFC水平治疗前后比较无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前后bFSH、AMH及AFC水平比较

表1 治疗前后bFSH、AMH及AFC水平比较

注：与治疗前比较，*P＜0.05。

时间n AMH（ng/ml）bFSH（IU/L）AFC（个）治疗前治疗后35 35 1.064±0.650 1.088±0.609 16.40±0.71 15.18±5.12*5.45±1.44 5.65±1.34

2.2 治疗后月经情况变化月经情况好转率达85%。治疗后月经过少、月经先期及月经后期症状明显改善。见表2。

表2 治疗后月经情况变化（例）

2.3 治疗后妊娠情况追踪至2017年5月，发现有生化妊娠2例，自然宫内妊娠8例（自然妊娠率22.9%）。其中3例发生先兆流产安胎治疗成功，1例为稽留流产行清宫术。目前已正常足月剖腹产和顺产各2例，其他孕妇尚在产检随访中。未孕患者部分仍在调理观察中。

2.4 安全性及不良反应所有患者治疗前后的血常规、肝功、肾功检测均无异常。治疗期间，有1例患者服药初期出现轻微腹泻，调整药方后无异常。其他患者均未见明显不良反应。

3 讨论

由于二胎政策的全面实施，有生育期望的高龄女性急剧增加，年龄是影响卵巢功能储备低下的主要因素，年龄在35岁以上者生育能力明显下降，40岁以上者尤甚，同时流产率明显增加。而目前尽管众多学者建议35岁以上不孕半年可按不孕症诊疗进行，卵巢功能低下者可积极辅助生育治疗提高受孕率，但临床上实际有很多高龄患者已生育，多数虽有生育愿望但并不强烈，更多期望在于使用中医药调整卵巢功能，获取自然妊娠机会，甚至拒绝积极的辅助生殖治疗。

目前，预测卵巢储备功能有多项指标，其中AMH是卵巢颗粒细胞分泌的重要细胞因子，在始基卵泡池的募集、卵母细胞的成熟方面发挥着重要的作用，临床检测较稳定[4]。bFSH升高、抑制素B降低、AFC减少均提示卵巢储备功能低下，反应性降低，为便于临床及提高精准性，我们选用bFSH联合AMH、AFC检测可以准确评估卵巢储备能力[5]。西医对DOR治疗主要有激素替代治疗，心理治疗，诱导排卵及微刺激方案体外受精胚胎移植，或是采取赠卵移植、卵子冷冻等方案以期帮助受孕机会，目前干细胞治疗和基因治疗在动物实验上亦获得一定的成功。Zou等[6]学者进一步证实卵母干细胞移植至POI模型小鼠后能分化为成熟卵泡，且移植后小鼠可成功受孕。Ghadami等[7]FSHR基因治疗能恢复卵巢对FSH的反应，促进卵泡发育，恢复雌性FORKO小鼠雌激素生成。但激素替代治疗有较多的禁忌症，使用有一定的限制性，其它干细胞及基因治疗等由于价格及操作限制原因，难以普遍推广。

中医认为生育与五脏密切相关，主要责之于肝脾肾三脏，中医认为“肾藏精、主生殖”，肾虚会导致月经失调、不孕及绝经诸证。脾为后天之本，气血生化之源，脾虚失运，气血生化无源，后天失养。肝藏血，主情志，肝气不舒，气机阻滞，血不归经，则见月经失调，所以高龄患者中肝失疏泄不容忽视。现代医学研究证实补肾、健脾中药治疗在改善卵巢功能上确实有效[8～10]。本方中淫羊藿、桑寄生温肾阳、补肾精，黄柏、知母泻肾火、滋肾阴，两组药物同用以达阴阳双补之效；当归、白芍调和气血，加柴胡、香附达疏肝理气、活血调经之效，益智仁增强补肾固精之功，与白术合用温补脾阳，陈皮理气健脾，补而不滞。全方肾阴肾阳双补，肝脾兼顾。

本研究结果显示，通过中药孕前调理来提高卵巢功能及子宫内膜容受性可促进DOR患者的妊娠率。随着生活水平的提高，越来越多的女性意识到孕前调养重要性，不论自然妊娠还是辅助生殖技术，DOR患者妊娠率都相对偏低，而流产率相对较高。综上所述，通过补肾健脾疏肝法能有效降低DOR患者的bFSH，延缓AMH值和AFC的下降，从而改善卵巢功能。已妊娠者孕早期继续使用中医中药治疗来巩固胚胎的着床与发育，从而降低流产率，提高生育率。由于中医药治疗具有价格低廉、副作用低、无创性等特点，越来越多的DOR及高龄女性更接受中医中药的相关治疗，值得临床推广。

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10.13638/j.issn.1671-4040.2017.08.085

2017-07-05）