氨曲南主环合成工艺研究

刘云婷

哈药集团制药总厂 150000

氨曲南主环合成工艺研究

刘云婷

哈药集团制药总厂 150000

以 L－苏氨酸为初始原料，通过与甲醇进行酯化、与甲醇氨进行氨解、与氯甲酸苄酯进行氨基保护、与甲烷磺酰氯进行羟基甲磺酰化、与氯磺酸进行磺化，在碱性条件下环合，最后加氢脱保护等7步制备得到氨曲南主环。产品经核磁共振氢谱确证为目标产物，经HPLC检测纯度为98.2%，最终收率为54.6%（以L－苏氨酸计）。该合成工艺对设备要求不高，产品收率较高，易于工业化。

氨曲南主环；L－苏氨酸；制备；合成

氨曲南主环是白色晶形粉末，是合成单环酰胺类，氨曲南主环的合成路线，国内外的专利文献报道，主要是以L－苏氨酸为起始原料，经酯化、氨解、氨基保护、羟基甲磺酰化、磺化、环合、脱保护等7步反应。酯化、氨解反应时间很长。本研究的整个合成工艺操作简便，反应时间相对较短，反应过程容易监控，后处理的工作量相对少，反应产物易于纯化，总收率相对较高，易于实现工业化。

一、实验材料

（一）仪器

显微熔点测定仪、LC－10AT型高效液相色谱仪、核磁共振波谱仪、傅立叶变换红外光谱仪

（二）药品和试剂

氯甲酸苄酯、氯化亚砜、L－苏氨酸、甲醇、甲酸、四氢呋喃、甲烷磺酰氯、碳酸氢钠、2－甲基吡啶、吡啶、二氯甲烷、氨水。其中二氯甲烷、氨水和甲醇属于工业级，其他的属于分析级。

二、方法

（一）L－苏氨酸甲酯的制备

向反应瓶中加入252ml的甲醇，对其进行搅拌，之后使用冰盐进行冷却，温度降到了-5℃的时候，就要向里面滴入66ml的氯化亚砜，滴入的过程中，一定要缓慢的进行，温度要在0—10℃之间。在氯化亚砜全部滴入完毕之后，就要重新的进行冷却，冷却到-5℃，之后向里面加入30g的L－苏氨酸，之后继续的进行搅拌，搅拌15min之后就可以将温度升到室温，知道回流，在发生反应5h之后，观察TLC，如果显示完成，那么就要进行减压处理，将溶剂蒸发，这样就会得到油状物质，大约为42.8g，可以直接的用于下一个阶段的反应中。

（二）L－苏氨酸酰胺的制备

L－苏氨酸酰胺在制备的过程中，可以直接的使用上述已经得到的油状物，将其放在500mL的甲醇中，并且将其放在反应釜中，将反应釜关闭进行搅拌，同时通入冷却水和氨气，在温度迅速上升的情况下，达到 50℃就需要进行相应的控制，使温度稳定，还要将压力设置在0.5Mpa左右，使其在恒温和恒压下进行反应。在反应的过程中使用的是HPLC来进行相应的监控的，在6.2h之后就能够将反应完成，之后就能够将氨气阀关闭，打开反应釜的压阀，并且将全部氨气清除，并且停止加热，在温度降低直到室温，之后就要打开反应釜，这样就能够将反应液去除，从而转移到单口瓶中，之后就能够进行减压蒸馏旋干溶剂，从而得到宝色的粘稠物。向单口瓶中加入乙醇，乙醇溶液大约为130ml，在室温下进行搅拌就能够获得白色的产品。将白色产品放在古风烘干箱中进行相应的干燥，之后就能够白色的结晶物质。

（三）N－苄氧羰基－L－苏氨酰胺的制备

向反应瓶中加入L－苏氨酰胺，大约为20g，除此之外，还要加入22g的碳酸钠溶液，注入356ml的水，反应了16h之后观察TLC就能够发现反应是否完成。试验乙酸乙酯来进行萃取，将有机层合并，使用无水硫酸钠将水份吸干，将溶剂蒸紧之后就能够获得黄色的油状物，大约为52g。之后使用乙酸乙酯—正乙烷来进行重结晶，这样就能够获得宝色固体，大约为40g，含早到恒重，可以获得产品38.1g，回收率大约为89.2%。

（四）氨曲南主环的制备

向瓶中加入乙醇溶液，并且向里面通入氢气，之后进行搅拌，搅拌的时间为90min，TLC显示反应已经完毕，那么反应溶液现在过滤之后，就可以将滤液回收，温度也要降到 0—5℃，在搅拌的过程中，加入甲酸调节PH至2，溶液立即有白色沉淀析出，搅拌2h，抽滤，得到白色固体。于40℃减压干燥至恒重，得到3.5g白色固体。

三、讨论

（一）缩合剂种类对合成中间体1的影响

的影响在回流的条件下，选择了无水HCL、浓硫酸和氯化亚砜为缩合剂进行实验考察。实验结果表所示。从表1中数据可以看出，不同的缩合剂对反应的影响差异较大，用氯化亚砜作为缩合剂效果最好。

表1 ：缩合剂对反应的影响

（二）压力对合成中间体2的影响

在反应温度50℃，甲醇加入量为500ml，中间体1加入量为30 g的条件下，考察压力对反应的影响。反应结果见表2：

表2 ：压力对反应的影响

从表 2可以得出，随着反应压力的增加，反应完成所需要的时间逐渐缩短，而产品的含量基本不变；当反应压力超过0.5MPa以后，反应完成所需要时间和产品含量变化不大。在该条件下，反应完成所需要时间仅6.2h。

（三）溶液Ph值对合成中间体3的影响

在等体积的水和四氢呋喃为溶剂，50%的NaOH为碱，反应温度为30℃，反应时间为20h，溶剂加入量为20mL/g中间体2，氯甲酸苄酯与中间体2的物质的量之比为2∶1的反应条件下，考察不同的溶液pH对产品收率的影响。溶液pH对反应的相应影响如图1所示：

图2 ：溶液pH对反应的影响

但是溶液pH超过9后，产品收率又下降。原因是氯甲酸苄酯和L－苏氨酰胺反应产生HCL，HCL会与中间体2的氨基结合成盐，降低了中间体 2对氨基保护试剂氯甲酸苄酯亲核进攻的能力，降低了酰化反应的速率，因此在一定的反应时间内，产品收率很低。随着溶液pH的增加，溶液的碱性增加，反应过程中产生的HCL得到有效的中和，因此，氨基保护反应速率加快，在一定的时间内，产品收率提高。但是，氨基保护试剂氯甲酸苄酯在碱性的条件下容易水解，而且其水解速度会随着溶液碱性的增加而加快，所以当溶液的pH超过9.0后，溶液中的氯甲酸苄酯被大量水解，使得中间体2没有足够的氨基保护试剂进行氨基保护反应，导致产品含量的下降。所以，溶液的pH为8.5～9.0的条件下最佳。

[1]陈道新.氨曲南的合成转晶研究[D].浙江大学2013

[2]庄文明.氨曲南小单环的合成及工艺研究[D].青岛科技大学2013

[3]安印华.氨曲南关键中间体的合成[D].东北大学2010

[4]崔红利，陈东风.氨曲南的临床应用[J].现代医药卫生.2008（13）

R114.32

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1672-5018（2017）02-023-1