新型抗凝血药物利伐沙班的临床应用研究进展

金鑫

哈药集团制药总厂 150000

新型抗凝血药物利伐沙班的临床应用研究进展

金鑫

哈药集团制药总厂 150000

新型药物利伐沙班是每一种治疗静脉血栓的药品，这种药品有着一定的抑制Xa因子活性的作用，要使用Neoplastin®试剂来进行相应的测定，凝血酶原时间、剂量的依赖性、活化部分凝血活酶的时间，在这样的情况下，抗Xa的因子活性就会受到相应的利伐沙班的影响，因此利伐沙班有着一定的抑制作用。

新药；利伐沙班；临床应用；临床研究

静脉血栓栓塞(VTE)包括:深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞，是人类主要的死亡原因之一。抗凝治疗是防治VTE的主要方法，可采用普通肝素、低分子肝素、维生素K拮抗剂如华法林等，疗效肯定但使用不便。近年来陆续有一些新型口服抗凝药进入临床试验，这些药物主要通过两种机制来达到抗凝效果:抑制凝血过程中的Xa因子或者凝血酶(Xa因子)的作用。现介绍Xa因子直接抑制剂利伐沙班(rivar～oxaban)的研究进展。

一、利伐沙班的药理作用及药理学特点

利伐沙班是一种口服的药物，这种药物有着一定的特点，作为口服的 Xa因子直接抑制剂，小分子制剂利伐沙班对游离和结合的 Xa因子均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，同时无需ATⅢ介导，那就是有着生物利用度的Xa因子抑制剂，能够有选择性的进行 Xa因子的阻断，也不需要使用辅因子来促使活性的活性的发挥，通过相应的内源性和外源性就能够在凝血级联中最大限度的发挥作用。利伐沙班主要是用在相应的药理治疗上，在进行药理研究的过程中，一定要对人体的反应进行详细的了解，根据实际的反应来进行利伐沙班的药理研究，尤其是对可见剂量的依赖性是有着一定的影响的，必须要进行深入的研究。利伐沙班之所以能够用于治疗脑血栓，这是因为利伐沙班在治疗相关疾病的过程中，抗 Xa因子活性会受到一定的影响，在这样的情况下，就能够将血栓疾病治愈。

在现有文献中利伐沙班的药代动力学资料比较多，也比较明确，因为它的血浆浓度可通过高效液相色谱串联质谱测定技术来准确定量。经过体外试验显示，与具有同样治疗作用的其他相关丝氨酸蛋白酶相比，利伐沙班对 Xa因子具有高达 10000倍的选择性，同时对Xa因子参与的凝血酶原复合物活化过程有效抑制。利伐沙班可以同时延缓凝血酶原时间(PT)以及部分活化凝血活酶时间(APTT)，Xa因子抑制剂作用于内、外源性凝血途径的结合点，其中尤其对 PT延长最为明显。在动物体内动、静脉血栓模型试验中，利伐沙班均能以剂量～依赖的方式抑制血栓形成，在静脉血栓模型中的作用更加明显。

二、毒理研究

利伐沙班在进行毒理研究的过程中，一定要对遗传毒性、致癌性和生殖毒性进行相应的分析，在治疗疾病的同时也会出现一定的问题。从遗传毒性来看，通过利伐沙班 Ames试验、小仓鼠微核试验、仓鼠细胞染色体畸变试验等试验可以的得知试验结果都是呈现隐性的。从生殖毒性来看，喂给大鼠需要口服的利伐沙班大约200ml/kg，这时大鼠并没有出现雄性动物生殖力或者是雄性动物的生殖力发生明显异常的情况。并没有结合药物的全身暴露量，这种试剂在实际使用的过程中，至少是人体的13倍，人体能够承受的量大约为20mg，是不能够超过这一标准的，在这样的情况下，大鼠的母体会出现出血的情况，妊娠丢失的概率较高，经过相关的研究发现，对于动物腹部的胎仔也有着一定的影响，会降低胎仔的体重，产生围产期的生殖毒性，因此利伐沙班的质量标准在研究的过程中，一定要进行充分的分析，符合人体的需要，计量不能够过多，否则就会对人体产生致命的影响。致癌性：小鼠或大鼠经口给药2年，未见与药物相关的致癌性。在雄性和雌性小鼠给药剂量为60mg/kg/日，未结合药物的AUC分别为人体剂量20mg/日时未结合药物AUC的1倍及2倍。在雄性及雌性大鼠给药剂量为 60mg/kg/日，未结合药物的 AUC分别为相应人体AUC的2倍及4倍。

利伐沙班给药方式：口服。利伐沙班 10mg可与食物同服，也可以单独服用。利伐沙班15mg或20mg片剂应与食物同服。预防择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的静脉血栓形成。推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天。对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。治疗DVT，降低急性DVT复发和PE的风险。急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次。

临床试验表明，健康志愿者在单次摄入量为1.25～80mg，以及每日两次5～30mg /次剂量，研究中发现，利伐沙班见效较快，服药后在 2～4 h即达到最大血药浓度(Cmax)，其半衰期(T1/2)约5～9h，生物利用度大约可达到 80%以上。在所有的剂量组中，利伐沙班的药物浓度与Xa因子的抑制作用(r=0.949)以及PT的延长(r=0.935)都有高度相关性[17]，且不影响出血时间。此类药物的代谢途径主要是肝肠途径(28% )及肾脏途径(66% )，而且可以很快从人体中排泄出去，原型尿排出量约为36%。

（四）药物过量的影响

曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg)，但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予 50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。

尚无对抗利伐沙班药效的特异性拮抗剂。利伐沙班用药过量后可考虑使用活性炭减少其吸收。

利伐沙班所引起各部位出血的ADR信号共70个，说明这70个ADR的发生可能与利伐沙班的使用有关，表明利伐沙班在使用过程中发生出血性ADR的风险高于背景药物这些ADR 信号几乎涉及人体各部位，应引起临床高度重视不良反应信号的ROR值可估计其相对危险度 ＞ （RR）＞5，故可认为 ROR 值从一定程度上反映了使用利伐沙班与 ADR 信号的关系，得到 13 个中枢神经系统出血的不良反应信号，其中基底节出血的 ROR 值为70.53，信号强烈，提示利伐沙班与基底节出血的相关性可能较大。此外，有研究显示，利伐沙班引起颅内出血与高血压、肾功能异常$肝功能异常、中风、老年或既往出血倾向等相关。

四、结论

利伐沙班的药代动力学和药效学参数较少受性别、体重或年龄的影响，较少发生与其他药物的相互作用，每天1次固定剂量，不需监测特殊血液指标，是一种比较理想的口服抗凝新药。

[1] GrossPL,Weitz JI New anticoagulants for treatment of venous thromboembolism [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28(3): 380-386.

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R473.5

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1672-5018（2017）05-260-01